专题笔谈IgA肾病遗传学机制进展

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：欧阳彦，谢静远

作者单位：上海交通大医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第7期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk070101

引用本文：欧阳彦,谢静远.IgA肾病遗传学机制进展[J].中国实用内科杂志,,40(7):-.

谢静远，主任医师、研究员、博士生导师。医院肾脏科副主任。兼任上海医学会肾脏病学分会委员，罕见病学分会委员兼秘书，中华肾脏病学会青年委员等。担任Nephrology等期刊编委。主要研究方向：肾小球肾炎，遗传性肾脏病。获国家自然科学基金，上海市卫生系统“百人计划”等资助。在NatCommunication、JASN、KI等期刊发表SCI论文50余篇。获中华肾脏病学会青年研究者奖、上海青年科技英才、教育部科学进步奖一等奖等。

正文如下

原发性IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）作为全球最常见的肾小球肾炎之一，在亚洲占原发性肾小球肾炎的45%，在欧洲和澳大利亚占20%~30%，而在南非仅占1%。15%~40%的IgAN患者逐渐进展至终末期肾脏病（ESRD）［1］。IgAN的发病率存在人种、地域差异，以及家族聚集起病的特点，均提示遗传因素参与致病［2］。IgAN的病因及致病机制不明，近年来，IgAN的遗传机制研究是该领域的研究热点之一，全基因组连锁分析和全基因组关联分析（GWAS）等无假设遗传学研究相继定位IgAN的易感染色体区段，进一步对这些染色体区段内的候选致病基因的精细定位研究揭示了IgAN新的致病机制，本文将就此进行综述。

1　发病机制

IgAN是一类以肾脏病理定义的疾病，其光镜下肾脏病理特点是肾小球系膜细胞增生和系膜区基质增多，免疫荧光下可见含IgA1的免疫复合物在系膜区弥漫沉积。除了原发性IgAN外，IgAN还可以继发于系统性红斑狼疮等全身性疾病。一般认为，该病典型表现为反复感染后肉眼血尿和持续性镜下血尿。原发性IgAN的病因及致病机制不明，但近年来发现，IgAN患者肾组织沉积的IgA1存在半乳糖缺失，称之为糖化缺陷IgA1（Gd-IgA1）。其被抗原递呈细胞识别后可刺激机体产生抗Gd-IgA1抗体，二者形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区后直接激活系膜细胞，或通过旁路途径和凝集素途径激活补体，导致肾脏损伤。目前这个多重打击学说被多数学者认可，但并不清楚Gd-IgA1是如何形成的。Kiryluk等［3］开展了针对Gd-IgA1的GWAS研究，发现与IgA1分子O糖化关键酶C1GALT1，以及其分子伴侣C1GALT1C1与Gd-IgA1表达水平关联，但这2个位点仅能解释7%欧洲人的和2%东亚人的Gd-IgA1变异，提示除了这2个易感基因，还有其他因素决定IgAN患者IgA1分子的糖化缺陷水平。

2　前GWAS时代的探索：连锁分析与关联研究

在GWAS研究方法出现之前，IgAN的遗传学研究主要采用连锁分析和候选基因关联分析等方法。连锁分析对于中效或微效致病基因的定位效能不足，且需要有足够效能的家系，限制其在IgAN中的应用。目前通过连锁分析得到家族性IgA肾病易感区段包括6q22-23、3p23-24、4q26-31、17q12-22和2q36［4-6］。但在这些易感区段中仍未成功定位到IgAN的致病基因。关联研究的策略主要有2种：候选基因法和GWAS。其中候选基因法是依据疾病的致病机制选择可能的易感基因进行研究。迄今为止，该类研究的候选基因选择主要集中在肾素血管紧张素系统（RAS）相关基因（血管紧张素转换酶［7］等），免疫识别相关基因［HLA［8］、IgAFc受体（CD89）［9］等］以及细胞因子相关基因［肿瘤坏死因子（TNF）［10］、P-选择素［11］和Megsin［12］等］。然而，大多数上述候选基因关联研究未得到外部验证，且未找到真正的致病性遗传变异，此外，这些研究多数基于生物学的假设，而GWAS研究可以更为全面搜索致病性遗传变异。

3　GWAS时代的进展

作为近年研究复杂性疾病的常用方法之一，GWAS有助于在全基因组范围内无假设定位对疾病存在中效或微效影响的致病基因。IgAN的首个GWAS研究于年发表，Feehally等［13］对例英国IgAN患者进行GWAS研究。该研究定位主要组织相容性（MHC）位点（HLA-B，DRB1，DQA和DQB）为该病的易感位点，MHC区域的易感基因与抗原的加工与递呈相关，但受到样本量限制，并未发现MHC以外的易感位点。年，首个大组GWAS由中美两国的学者联合开展，通过对例中国人及欧洲人IgAN患者进行分析，定位了5个IgAN易感基因位点：其中3个位点位于MHC区域，1个位于HORMAD2区段，1个位于补体因子H（CFH）基因簇。5个位点共解释4%~7%的IgAN患者发病的变异性［14］。另一项基于中国人的GWAS研究纳入例IgAN患者，发现２个新的易感区段（TNFSF13及配体家族和DEFA区域），TNFSF13和DEFA分别编码APRIL和α-防御素［15］。TNF配体家族在B细胞发育和T细胞介导的抗体应答中起着重要作用。而作为内源性抗生素，α-防御素与感染应答的炎性反应相关。年，Kiryluk等［16］对例欧洲与东亚人IgAN患者进行研究，定位6个新的易感位点，其中4个为新位点，包括ITGAM、ITGAX、VAV3、CARD9等区段，2个位于已知区段，分别为HLADQB1和DEFA区段。同时该研究验证了9个既往报道的易感位点。

研究结果表明，这些风险等位基因在人群分布与已知IgAN的种族和地域发病率差异相匹配。有趣的是，进一步分析发现，风险等位基因的分布与地方性病原体（尤其是蠕虫）感染的地区分布存在高度一致性，提示基因变异可能是人类适应环境自然选择的结果。年，Li等［17］在前述研究的基础上，进一步扩大样本，纳入例IgAN患者和名健康对照进行GWAS研究，发现3个新的IgAN易感位点，分别为ST6GAL1、ACCS和ODF1-KLF10区段，并证实ST6GAL1、ACCS和DEFA等位基因频率的地域差异与IgAN发病率地域差异存在高度一致性。目前通过GWAS已经得到超过15个IgAN的易感位点，相信随着样本量的扩大，和SNP芯片的密度进一步增高，还会有更多的IgAN易感位点被发现，更大的挑战在于如何揭开这些易感位点背后的生物学机制。

4　后GWAS时代的挑战

在过去的10年中，遗传学研究方法的改进不断推进对IgAN发病机制的认识。GWAS成功定位与IgAN相关的易感位点，但其遗传变异多位于基因的非编码区，并且同一区域中连锁的遗传变异位点可以多达成百上千个，如何从中找到真正与疾病相关的SNP，并从生物学上诠释其功能及其与疾病的关系，是后GWAS时代的重大挑战之一。

Gharavi等［14］的GWAS研究发现，在IgAN易感位点1q32的RCA区段的最强位点为位于CFH内含子的rs，携带A等位基因可使IgAN的发病风险降低32%（OR=0.68，P=3.0×10-10）。作为旁路途径的重要调控因子，CFH和补体H因子相关蛋白（CFHR1-5）属于CFH家族，具有高度的同源性，其中CFH在IgAN的旁路活化中发挥重要的负调作用——避免旁路途径过度活化，而CFHR的功能并不清楚。CFH和CFHR1-5的编码基因均位于人常染色体1q32的RCA基因簇。为对RCA区域精细定位以发现致病性遗传变异，Xie等［18］进一步对CFH进行深度测序，但并未发现CFH编码区存在致病性遗传变异，提示该信号所代表的致病性遗传变异位于CFH基因以外的染色体区域。该研究进一步通过多重连接探针扩增技术（MLPA）和定量PCR（qPCR）等方法，对例中国IgAN患者开展的拷贝数变异（CNV）研究，发现1q32最强信号周围有多种CNVs，但仅CFHR1和CFHR3缺失（CFHR1，3Δ）与IgAN发病显著相关，进一步条件回归分析表明CFHR1，3Δ是1q32区域内rs所关联的功能性遗传变异。

此外，研究发现，携带CFHR3，1Δ患者小管间质损伤的严重程度较低，提示补体旁路途径活化程度降低可以减少IgAN的致病风险，CFHR1，3Δ保护作用可能来自CFHR1和CFH的竞争关系。随后的研究中，Zhu等［19］发现，包含CFHR1，3Δ的单倍型对IgAN有明确的保护作用，且s-A等位基因携带者系膜区C3沉积更轻，血清CFH水平更高，补体活化产物C3a水平更低，有力支持CFHR1，3Δ具有功能的遗传变异。最近，RCA区域的其他基因亦受到

转载请注明：http://www.shenyana.com/xtsxqsy/8100.html