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系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）被认为是自身免疫性疾病的原型，肾脏是SLE最常累及的器官，我国超1/4的SLE患者在起病时就已存在肾脏损害，在发病过程中，90%的患者组织学上有肾脏受累的病理表现，而终末期肾病的发生率约为4.3%，肾脏受累至今仍是SLE患者死亡的三大主要原因之一，因此狼疮肾炎（lupusnephritis，LN）的诊治是SLE治疗的关键一环。
近年来LN的诊治取得了较大的进展，如年国际肾脏病学会联合肾脏病理学会对狼疮肾炎的病理分类进行了修订，年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的狼疮管理建议得到更新，年中国LN诊断和治疗指南重点推荐了LN多靶点治疗策略。此外，生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗等治疗LN的研究也陆续问世，不断地改变着人们对LN治疗的认识。文章对近期LN的进展进行了回顾，着重于肾活检时机、治疗目标、药物选择以及药物减停这几个关键问题，以期为患者的临床诊治提供参考。
1.肾活检的时机与结果
肾活检有助于明确肾脏疾病的分类和病变程度，多个指南均推荐当肾脏受累时考虑肾活检，尤其是早期识别病变以及临床治疗效果不佳时。EULAR/欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会（ERA-EDTA）提出，出现持续性蛋白尿≥0.5g/24h或早晨第一次排尿时尿蛋白与肌酐比值（urineprotein/creatinineration，UPCR）≥mg/g和（或）肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）不明原因降低时，尤应进行肾活检。EULAR指南认为，对于肾功能稳定或改善但未能达到完全缓解的病例（免疫抑制治疗至少1年后持续性蛋白尿0.8~1g/24h），重复肾活检可区分慢性和活动性肾损害。
病理上仍建议使用国际肾脏病学会和肾脏病理学学会（ISN/RPS）分类系统，其将LN分为Ⅰ~Ⅵ型，Ⅱ型主要表现为肾小球系膜区免疫复合物沉积，系膜区细胞增生；Ⅲ和Ⅳ型表现为系膜区、血管袢内白细胞浸润，内皮下免疫复合物沉积；Ⅴ型表现为上皮下大量免疫复合物沉积。这一分类主要以肾小球病变为主，忽略了小管间质病变及抗磷脂抗体相关的血管病变等非免疫复合物介导的肾脏损伤。年，该系统根据发表的文献以及专家建议已进行了部分修订，对一些病变的定义予以明确和修正，并将临床意义有争议的评判标准予以取消，如球性或节段病变、急性或慢性病变，引入了更为准确的评估指标，如活动性和慢性评分系统取代活动性或慢性评估。
在明确肾小球病变的同时，也不能忽视其他肾脏结构的损伤。SLE血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy，TMA）在肾血管病变中所占比例不高，但预后很差，其病理特征是肾小球和（或）肾小动脉中存在纤维蛋白血栓，没有免疫复合物和炎性细胞，与LN的任何特定组织学类型没有关联。足细胞病临床上常表现肾病性蛋白尿，光镜下多为肾小球微小病变、系膜增生或局灶性节段性肾小球硬化，无上皮下或内皮下沉积，需通过电镜检查加以诊断，其足突融合范围50%，通常≥70%。
2.LN的治疗目标与策略
相较于治疗无效或部分缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局，因此尽早获得肾脏缓解，预防疾病复发，有助于改善生活质量，提高生存率。EULAR/ERA-EDTA指出，治疗目的是优化（保存或改善）肾功能，同时在3个月内使蛋白尿减少至少25%，在6个月内减少50%，并在12个月前将UPCR降至~mg/g以下，肾病性蛋白尿可能需要额外6~12个月才能达到完全的临床反应，这提示LN的治疗不能操之过急。中国LN指南也认为，LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗，治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应和疾病复发情况。
LN的治疗主要分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。EULAR推荐以吗替麦考酚酯（MMF）或低剂量静脉注射环磷酰胺（CYC）作为初始治疗，因为它们具有最佳的疗效或毒性比；对于肾功能衰竭的高危患者，要考虑使用大剂量CYC静脉注射。对于Ⅲ/Ⅳ型（±Ⅴ）LN患者，EULAR/ERAEDTA推荐首先使用MMF（2~3g/d）或小剂量静脉注射CYC（每2周mg，共6次），对于纯Ⅴ型LN患者则推荐首选MMF（2~3g/d）联合糖皮质激素治疗。需要注意的是，中国人群中MMF的使用剂量不宜超过2g/d，这在一定程度上可能影响了MMF的疗效。本课题组的前期小样本研究显示，在治疗12周时CYC组有3.3%效果不佳需要调整治疗，而MMF组则有10%因无效需换用CYC。
在MAINTAIN试验10年随访中，MMF和硫唑嘌呤（AZA）两种方案在肾脏复发方面无差异，而Aspreva狼疮管理研究显示MMF更具优效性。基于上述证据，在维持治疗阶段，各项指南均推荐使用MMF或AZA。EULAR/ERA-EDTA建议，在病情改善后，初始治疗采用MMF（剂量1~2g/d）的患者继续使用以维持治疗，当妊娠计划时首选AZA（2mg/kg/d）维持治疗。
3.难治性LN的治疗
对于上述治疗效果不佳的患者，钙调磷酸酶抑制剂是一类较好的替代药物。它可以单独应用或与MMF联合应用，特别是用于治疗肾病性蛋白尿。研究发现，由激素、MMF和他克莫司（Tac）组成的多靶点疗法可将完全缓解率从26%提高到45%，并且缩短了缓解时间，对Ⅳ、Ⅴ型LN甚至要优于传统的CYC方案。因此，年中国LN指南认为多靶点方案可作为Ⅲ/Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表现为肾病综合征）LN的首选诱导方案。近期，一项多中心研究比较了多靶点诱导联合多靶点维持与CYC诱导联合AZA维持治疗，发现两组累积肾脏复发率无明显差异，但AZA维持组的不良事件发生率显著高于多靶点维持组。Voclosporin也属于钙调磷酸酶抑制剂，在一项随机对照试验（RCT）RCT研究中，Voclosporin联合MMF的6个月完全缓解率高于MMF单药，这一新药今年已在国外批准用于治疗难治性LN。
有少量研究提示，多种其他免疫抑制剂也可用于治疗LN。一项纳入了11项RCT的荟萃分析比较了来氟米特和CYC治疗LN的疗效和安全性，结果显示，来氟米特组患者疾病活动性、尿蛋白水平和血清肌酐水平均明显降低，且在总缓解率方面优于CYC。也有雷公藤成功治疗LN的报道，但需注意其对生殖系统的毒副反应。艾拉莫德在机制上可抑制浆细胞以及自身抗体的产生，一项小样本研究显示，24周时对难治性LN患者总有效率可达92.3%，其中完全缓解率达38.5％，部分缓解率达53.8％，提示该药有望成为治疗LN的候选药物。
生物制剂对难治性LN也体现出良好的疗效。在小样本研究中发现，利妥昔单抗单药治疗与MMF和CYC疗效相当，联合免疫抑制剂后B细胞完全清除、清除持续时间71d且B细胞完全清除快的患者完全缓解率也显著增高。年EULAR指南推荐常规免疫抑制剂治疗无效或不耐受且存在器官受累者，可考虑使用利妥昔单抗。贝利尤单抗是一种针对B淋巴细胞刺激因子的人源IgG1λ抗体，最近发布了涉及例LN患者的Ⅲ期试验结果，显示贝利尤单抗能有效降低蛋白尿水平并减少肾脏复发。基于Ⅰ型干扰素在SLE发病机理中的重要作用，一项关于Ⅰ型干扰素受体Anifrolumab治疗LN患者的Ⅲ期RCT试验显示，治疗52周时有缓解的患者比例高于安慰剂组。此外，多中心研究显示，异体间充质干细胞移植后，患者疾病活动度评分显著下降，蛋白尿和肾功能得到改善，抗体滴度下降。从长期疗效看，异体间充质干细胞移植后LN缓解率逐年升高，维持用药也有所减少。
需要注意的是，当治疗效果不佳时，需要警惕是否存在其他类型的肾脏损害。近期的一项研究发现3.5%的SLE肾活检标本存在TMA，并与抗Ro阳性、疾病活动评分、GFR减低和需要透析的患者比例增加相关，这提示TMA的发生与疾病活动相关，并与肾脏长期预后相关。狼疮TMA患者，除可采用传统大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗外，还可采用联合血浆置换或双重血浆置换治疗，同时应积极寻找病因，针对病因治疗。11例对血浆置换、糖皮质激素和免疫抑制剂效果不佳的狼疮TMA患者采用伊库珠单抗进行补体抑制治疗后，有10例获得改善，该结果提示补体介导是SLE发生TMA的重要原因，而伊库珠单抗也是一种较好的治疗选择。
4.关于药物减停
与LN复发风险相关的主要因素包括发病年龄（30岁）、男性、低补体、SLE疾病活动度评分高、抗dsDNA滴度上升、高血压、有严重的肾外器官累及（如中枢神经系统受累）等。中国LN指南推荐诱导治疗获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年，而EULAR认为大多数肾脏复发发生在治疗开始后的5~6年内。一项研究显示，在5年或更长时间的随访中，约1/3的患者完全停药，其中40%的患者出现疾病复发。因此，建议LN患者在疾病完全缓解且维持治疗3~5年后，再考虑停用免疫抑制剂。
5.结语
LN仍然是终末期肾病的主要病因之一，是造成SLE患者早期死亡和致残的严重危险因素。对于初发的活动期LN患者，建议通过肾脏活检进行早期诊断和评估，并选择不同的免疫抑制药物，从而实现临床缓解，提高患者长期存活率，改善生活质量。除了传统的免疫抑制药物，一些新型药物在临床实践中也被证明有效，但要结合循证医学证据，根据患者个体情况合理选用药物，实现个体化治疗。难治性患者要注意是否合并其他类型的肾脏病变。由于疾病复发较高，停用免疫抑制剂时须慎重评估。
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第9期专题笔谈栏目基金项目：国家自然科学基金（）；江苏省医学重点人才培养（ZDRCA）DOI：10./j.nk090102
引用本文：朱延通，冯学兵.狼疮肾炎诊治进展[J].中国实用内科杂志,,41(9):-.
作者：朱延通，冯学兵
作者单位：南京大医院
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
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