作者：陈洁
审核：张建瑜
图：张泉摄影作品
系统性红斑狼疮(SLE)是累及全身多系统的自身免疫性疾病，40%-60%SLE患者起病即有狼疮肾炎(LN)，我国近半数SLE患者并发LN，是我国最常见的继发性免疫肾小球疾病。LN复发率高达33%-40%，是终末期肾脏疾病（ESKD）的常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因。近些年，随着基础研究和临床研究的进展，LN的诊治也取得进步。
1.狼疮肾炎临床诊断与病理分型的更新
1.1临床诊断更新LN的诊断目前仍需要先确诊SLE
根据年ACR及年EULAR/ACR诊断标准诊断SLE。根据年诊断标准，确切的ANA阳性，加上典型的LNIII型或IV型改变，即可诊断SLE，三大指南均强调LN需肾活检确诊以明确病理分型，而活检时机为尿蛋白定量＞0.5g/L或无法用其他原因解释的肾小球滤过率(eGFR)降低。
1.2病理分型更新
版采取了NIH评分标准，即活动指数(AI)最高24分，慢性化指数(CI)最高12分。AI评分包括6项:毛细血管内细胞增多、中性粒细胞浸润和/或核碎裂、纤维素样坏死、内皮下沉积(包括透明血栓)、细胞性和/或细胞纤维性新月体与间质炎症细胞浸润。每种病变按4分位量化为0-3分，纤维素样坏死与细胞性和/或细胞纤维性新月体，评分乘以2，AI总分24。CI评分包括4项:肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和肾间质纤维化，每项各占0-3分，总分12分。同时，版LN病理分型给出肾小球特征性改变的直观描述:I型免疫复合物(IC)主要沉积在系膜区;II型IC沉积在系膜区，单个系膜区系膜细胞≥4个;III/IV型IC沉积在内皮下与系膜区，进一步区分毛细血管管腔内白细胞增多与不增多;III/IV+V型，IC同时大量沉积在内皮下、系膜区与上皮下;V型IC沉积在上皮下，与特发性膜性肾病相比，也有少量IC沉积在系膜区。1.3特殊病理诊断
我国在ISN/RPS病理分型基础上提出“狼疮足细胞病”和“狼疮血栓性微血管病”(LupusTMA)2个特殊病理诊断。狼疮足细胞病诊断标准为:满足SLE诊断，临床表现符合肾病综合征，光镜下轻度系膜细胞增生，免疫荧光下血管袢无免疫沉积，足突融合≥70%，可伴系膜区电子致密物沉积而无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。狼疮足细胞病可以出现在LN任一病理类型中，但最多见于II型LN。SLE导致TMA引起的肾脏损伤成为狼疮TMA。当血清ACA、抗β2GP1抗体、狼疮抗凝物、解聚蛋白样金属蛋白酶13(ADAMTS13)活性增高，病理表现为入球小动脉“微血栓”形成，或间质小动脉内皮呈“葱皮样”改变，可诊断狼疮TMA。TMA与LN并存时，患者肾脏损伤严重，且远期预后不佳。
2.狼疮肾炎治疗的三大指南比较
LN是终身复发的自身免疫性疾病，对治疗反应的评估应贯穿整个疾病管理过程。
纳入指南的5种基础治疗药物：
①羟氯喹如无禁忌需全程应用，我国和EULAR指南推荐剂量为5mg/(kg·d);
②如蛋白尿＞0.5g/d，三大指南都推荐肾素-血管紧张素受体抑制剂(RAASi),目标血压＜/80mmHg;
③我国和EULAR指南推荐维生素D3或钙剂的常规服用;
④如10年内心血管疾病风险(ASCVD)评分高，推荐给予他汀类药物;
⑤如存在APS，推荐抗凝或抗板治疗。
3.特殊型狼疮肾炎治疗的三大指南比较
3.1妊娠LN的管理
目前三大指南对妊娠LN的管理有如下建议：
①什么时候妊娠：LN完全缓解，停用致畸治疗药物6个月以上；
②哪些药不能用：RAASi、霉酚酸酯（MMF）、来氟米特（LEF）、环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）与生物制剂；
③哪些药能用：激素、羟氯喹（HCQ）、硫唑嘌呤（AZA）、钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）、小剂量阿司匹林;
④终止妊娠时机：出现脏器并发症如蛋白尿、肾功能不全等经药物治疗效果欠佳时或并发先兆子痫时考虑终止妊娠。
3.2狼疮TMA的管理
针对狼疮TMA目前推荐强化治疗，在基础RAASi和羟氯喹基础上，采用激素冲击、环磷酰胺冲击、血浆置换(PE)、抗凝等。
①KDIGO建议，PE用于TTP、难治性的抗磷脂综合征（APS）；抗补体疗法用于恶性APS、TTP、补体介导的TMA、移植肾TMA;存在APS，抗凝为必需。
②中国指南建议，若肾功能进行性减退需肾脏替代治疗;予大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗:甲强龙0.5-0.75g/d，静脉冲击3d，如新月体＞50%，重复1次，累计3-4.5g;静脉环磷酰胺为首选诱导方案，后续换成霉酚酸酯、多靶点或硫唑嘌呤;3个月不能脱离肾脏替代治疗(RRT)，激素维持;应联合PE或双重血浆置换治疗;aPL阳性或伴有APS者应使用抗凝剂和羟氯喹。
③EULAR指南建议，APS除使用羟氯喹外需联合抗板或抗凝;RAASi可能会减慢疾病进展。
3.3其他特殊型狼疮的管理
LN足细胞病对复发与难治LN强调重复肾活检的必要性，重复原有效方案，如无效，则应换方案，如多靶点治疗、利妥昔单抗(RTX)、静脉丙种球蛋白(IVIG)与PE。中国指南独有的特殊类型LN-重型LN，定义为LN活动期常合并其他器官损伤，严重者可能危及生命，如狼疮脑病、狼疮性心肌炎、狼疮性肠炎和狼疮危象等，在治疗上需要优先处理。如果单独的免疫抑制剂无效，需转为多靶点或RTX治疗，或干细胞疗法;多靶点无效，只能转为RTX或干细胞疗法。LN足细胞病，根据病理采用激素单药诱导或激素联合免疫抑制剂,获得缓解后，继续激素联合免疫抑制剂维持。对于反复复发病例，联合CD20单克隆抗体RTX治疗。
4.新型生物制剂治疗狼疮肾炎的进展
EULAR指南推荐贝利木单抗作为激素与免疫抑制剂的补充方案，证据级别2a/C，相关研究表明，在基础治疗上加用贝利木单抗，增加了综合反应的有效性与完全缓解率，并且降低了肾脏相关不良事件的发生与死亡率。还有其他新型靶向治疗药物尚在临床药物试验中，有望成为新的治疗方案。
原文链接：[1]周华,张娅妮,覃嘉宁,栾军军.狼疮肾炎诊治新进展[J].实用药物与临床,,24(05):-.
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