中华医学会肾脏病学分会专家组
通信作者：陈江华，浙江大医院肾脏病中心，浙江大学肾脏病研究所，浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室，杭州，Email：chenjianghua
zju.edu.cn抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）相关肾炎（ANCA-associatedglomerulonephritis，AAGN）是造成中老年肾脏病患者急性肾功能减退的主要原因，病情严重，人肾存活率低。我国AAGN患者的ANCA类型、临床特征及预后与欧美国家的AAGN存在差异。基于我国对AAGN的临床研究证据并借鉴国外相关指南，中华医学会肾脏病学分会组织专家制定了ANCA相关肾炎的诊断和治疗中国指南，在AAGN的诊断和评估、随访管理、诱导期和维持期治疗、顽固性和复发性AAGN的治疗及感染的预防等方面提出了推荐或建议，为规范临床实践和个体化治疗决策的制定提供了指导意见。
抗体，抗中性白细胞胞质；血管炎；诊断；治疗；指南
DOI：10./cma.j.cn--
概述
抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）相关血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）是由ANCA介导的以小血管壁炎症和纤维素坏死为特征的一类系统性疾病，临床类型包括微型多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）等[1]，见表1。AAV可导致多个器官组织损伤及功能障碍，最常累及肾脏和肺，AAV导致的肾脏损伤即称为ANCA相关肾炎（ANCA-associatedglomerulonephritis，AAGN）。AAGN可以仅有肾脏损伤而无肾外脏器受累，也称为局限于肾脏的血管炎（renallimitedvasculitis，RLV）。
AAV可见于各年龄组，高发年龄为50～60岁。AAV的患病率约为（46～）人/百万人，不同地区AAV的发病率及类型存在差异[3-9]。我国住院患者中AAV的比例为0.25‰，北方高于南方[10]，以髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-ANCA阳性的MPA最常见，占80%～90%[11]。
AAGN占我国肾活检患者继发性肾小球肾炎的3.74%，是老年患者急性肾损伤的首位原因[12]。AAGN临床以大量血尿伴肾功能急进性减退为特征，肾脏病理以肾小球节段袢坏死伴新月体形成、无或仅有少量免疫复合物沉积（即寡免疫节段坏死性新月体肾炎）为特征。少数患者可表现为尿检异常或慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）。AAGN如果治疗不及时或缺乏有效治疗，可快速进展至终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）。
近年来，多个国际学术组织均制定了AAV和寡免疫节段坏死性肾小球肾炎的诊治指南[13-17]。但由于AAV及ANCA类型均存在明显地域差异，欧美国家以蛋白酶3（proteinase3，PR3）-ANCA及GPA为主，而我国及日本等亚洲国家主要是MPO-ANCA和MPA，在临床病理特点、治疗反应及预后方面均与欧美国家存在差异[18-21]。基于我国临床研究证据及在借鉴国内外相关指南的基础上，中华医学会肾脏病学分会组织专家们制定了我国ANCA相关肾炎的诊治指南。本指南的推荐意见，按照其推荐强度分为1级或2级（见表2），按照相关支持的证据强度分为A、B、C、D级（见表3）。
诊断和评估
一、ANCA的检测
临床怀疑AAV和AAGN时都应采用间接免疫荧光（indirectimmunofluorescence，IIF）和酶联免疫吸附测定法（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）检测ANCA类型。抗原特异性的免疫学方法检测PR3-ANCA和MPO-ANCA可以作为可疑AAV和AAGN的ANCA筛查方法。
ANCA是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的抗体的总称。应用IIF检测ANCA，荧光染色模式主要有2种：胞质型（cytoplasmicANCA，cANCA）和核周型（perinuclearANCA，pANCA）。cANCA的主要靶抗原是PR3，pANCA的主要靶抗原是MPO，用ELISA检测ANCA类型主要有PR3-ANCA和MPO-ANCA。82%～94%的GPA和MPA患者ANCA阳性，GPA主要与PR3-ANCA相关，MPA主要与MPO-ANCA相关[22]。但在我国，PR3-ANCA阳性的GPA占26.3%，MPO-ANCA阳性的MPA占90.7%；MPO-ANCA阳性的GPA和PR3-ANCA阳性的MPA并不少见，MPO-AAV中6.3%为GPA，PR3-AAV中68.4%为MPA[18-21]。EGPA患者约40%为ANCA阳性，通常是MPO-ANCA[11]。因此，ANCA是AAV（特别是GPA和MPA）诊断的主要血清学标志物。患者在有AAV的临床表现（比如急进性肾小球肾炎、肺出血、鼻窦炎或中耳炎和声门下狭窄等）时，建议检测ANCA。
年欧洲血管炎研究组（EuropeanVasculitisStudyGroup，EUVAS）发现单独采用抗原特异性免疫学方法检测ANCA不逊于IIF联合ELISA[23]。年国际ANCA检测共识提出针对特定可疑GPA和MPA人群，应用高质量的抗原特异性免疫学方法检测MPO-ANCA、PR3-ANCA进行ANCA筛查[24]。高质量的抗原特异性免疫学方法包括第二代ELISA、第三代ELISA（相比第一代ELISA，第二、三代ELISA改进了抗原包被板方式，提高了检验的敏感性和特异性）、化学发光免疫分析法（chemiluminescenceanalysis，CLIA）、荧光酶免疫法（fluorometricenzymeimmunoassay，FEIA）及多通道流式免疫分析法等，如果筛查结果为阴性，但临床仍高度怀疑GPA或MPA时，则用IIF或另一种抗原特异性免疫学方法再次确认，或于更高水平的实验室进行复检，并加强随访监测。
二、肾活检及病理类型
1.临床怀疑AAGN，建议行肾活检明确诊断及评估肾脏病变活动性和严重程度；疾病复发累及肾脏时，也建议行肾活检进一步评估。
AAV的肾脏受累非常常见，活动期常见肾小球源性血尿，多为镜下血尿，可有肉眼血尿和红细胞管型，血尿通常反映肾脏血管炎的活动程度，缓解期患者血尿可消失；可伴有不同程度的蛋白尿，多为非肾病水平蛋白尿，少数患者可表现为肾病综合征。肾功能受损常见，半数以上表现为急进性肾小球肾炎（rapidlyprogressiveglomerulonephritis，RPGN）。典型的病理表现是寡免疫坏死性新月体肾炎。组织病理学证据不但是诊断AAGN的金标准，而且是判断预后的重要方法[25-26]。阳性的病理学结果可以为疾病确诊或者复发评估提供重要帮助，特别是在需要鉴别ANCA阳性其他疾病造成的肾损害，或者需要根据肾脏血管炎病理严重程度进行治疗决策时，更有必要行肾活检；但不能因为肾活检而影响治疗的进行，尤其临床高度疑似或危及生命的疾病类型。
为提高肾活检的安全性，术前需仔细排除肾活检禁忌，并在超声引导下行经皮肾活检术。高龄、高血压、肾功能不全、血小板降低及接受血浆置换（plasmaexchange，PE）治疗的患者出血风险增加，临床决策应更加慎重，比如接受PE的患者需要注意监测纤维蛋白原水平[27]。
2.肾脏病理类型分局灶型、新月体型、硬化型和混合型。
AAGN的病理分型采用EUVAS制定的病理分型标准[25]，该标准根据正常肾小球、细胞性新月体及硬化肾小球比例将AAGN的肾脏病理分为局灶型（定义为≥50%肾小球正常）、新月体型（定义为细胞性新月体≥50%）、硬化型（定义为≥50%肾小球硬化）和混合型（定义为不属于以上3种类型，即细胞性新月体＜50%、肾小球球性硬化＜50%和正常肾小球＜50%）4种病理类型。正常肾小球定义为没有血管炎病变或球性硬化，可伴有缺血导致的轻微病变或少量炎症细胞浸润（中性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞＜4个/肾小球）；细胞性新月体定义为新月体的细胞成分＞10%，可为节段或环状新月体，可伴纤维素性坏死或肾小球周肉芽肿反应或包曼囊壁断裂；纤维性新月体定义为新月体的细胞外基质成分≥90%；球性硬化定义为硬化性病变占单个肾小球的80%以上。
三、AAV的临床分型
1.AAV的临床类型建议采用ChapelHill共识会议（ChapelHillConsensusConference，CHCC）的命名标准，分为MPA、GPA和EGPA；目前国际上尚无公认、统一的AAV临床分型标准，各标准均有一定的局限性。
AAV各个临床类型均可导致不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状，肺、肾受累在GPA和MPA中都非常常见。但是在某些器官损害方面存在一定的差异，比如肺间质纤维化更多见于MPA患者[28]，GPA患者更容易出现耳、鼻、咽喉和眼部受累[29-31]，而哮喘和嗜酸性粒细胞增多是EGPA的临床特征[32]。年美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）很大程度上借鉴了这些临床差异，制定了韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis，WG，即GPA）和过敏性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome，CSS，即EGPA）的分类标准，但ACR没有制定专门的MPA标准，而WG即GPA的诊断标准则过于宽松，特异性较差。
国际上AAV临床分型目前应用最广的是年CHCC制定的血管炎名称和定义及年的修订版（表1）[1-2]。该标准根据受累血管大小将血管炎分为大、中、小血管血管炎，与ANCA相关的血管炎有MPA、WG和CSS，并给出了每一种AAV的定义。年，CHCC对AAV疾病谱命名作出修正，将WG和CSS分别更名为GPA和EGPA[1]。由于MPA和GPA的临床特征非常类同，如无肾外的影像学特征（如肺部空洞）和病理学特征，GPA无法与MPA区分。针对CHCC标准过度依赖病理方面的不足，年S?rensen等[33]提出了简明的“替代标志”概念（表4），比如用肾小球源性血尿和蛋白尿替代病理上的肾小球肾炎，用影像学上的肺部浸润、空洞改变替代下呼吸道肉芽肿，用慢性鼻窦炎、中耳炎或软骨毁损等替代上呼吸道肉芽肿，这样大大简化了CHCC分类诊断标准的临床应用。
少部分AAV仅有肾血管炎的表现，缺乏肾外表现，即RLV，也可以归于MPA范畴[34-35]。
2.根据ANCA类型，AAV可分为PR3-AAV和MPO-AAV，AAGN分为PR3-AAGN和MPO-AAGN。
鉴于AAV临床分型的局限性以及MPO-AAV与PR3-AAV在临床、基因易感性和病程特征等方面的差异性，国际上倾向于根据ANCA类型区分AAV和AAGN类型。在我国，约90%为MPO-AAGN，约10%为PR3-AAGN[19]。采用ANCA血清型和临床病理相结合的分型方法，将AAV分型细化，例如MPO-ANCA阳性的MPA、GPA，PR3-ANCA阳性的GPA等类型[36-38]。
四、活动性评估
1.推荐采用伯明翰血管炎活动度评分（Birminghamvasculitisactivityscore，BVAS）和血管炎损伤指数（vasculitisdamageindex，VDI）分别来评估AAV的活动性和不可逆的慢性损伤。根据临床和组织学特征评估全身脏器的活动性和损伤程度。
BVAS第1版由Luqmani等[39]在年提出，并分别在年（第2版）[40]和年进行修订（第3版，表5）[41]；为了更针对性地评估GPA疾病活动度，年发布了BVAS/WG（即GPA）量表[42]。这些评分工具可用于在初诊时评估病情，也可以用于监测治疗反应。VDI量表用于疾病不可逆的慢性损伤的评估[43]，量表包括11个系统分类、64个条目。损伤可以是疾病直接导致的，也可以是治疗相关的，存在至少3个月，如持续存在的肺间质纤维化或类固醇性糖尿病，随着时间推移，VDI评分增加或维持稳定。VDI量表主要用于血管炎临床研究，在实践中应用不多。
2.AAV活动度评估的实验室标志：以下实验室检查也可以用于疾病活动度评估，尿沉渣可反映肾脏病变的活动性；急性期反应物包括红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）和C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）可以作为AAV活动的佐证，但缺乏特异性。以ANCA水平评估AAV活动性或疾病复发仍有争议[44]。
五、严重程度和预后评估
1.对AAGN患者，应根据各器官损伤来评估严重程度，以指导治疗方案选择。
欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）的研究显示，各受累器官损伤严重程度不同的患者，应采取不同的治疗方案。EULAR推荐将病情按严重程度划分为局灶性、早期系统性、系统性、重症和顽固性5类[45]，见表6。
2.与预后相关的危险因素：AAV患者1年内死亡的首位因素为免疫抑制治疗继发的感染，其次为血管炎活动。在接受治疗的前提下，AAV患者的死亡风险仍是升高的[46]。MPA、高龄、高滴度PR3-ANCA、高BVAS评分、肾功能不全、肺部感染和贫血等因素与全因死亡相关[46-50]。治疗后肾功能恢复差的患者死亡风险增加[51]。疾病的及时诊治能降低肾功能恶化的风险及患者的死亡率[52]，所以对AAV患者应尽早诊治。AAV患者远期死亡原因主要是心血管事件和恶性肿瘤[46]。AAV患者心血管事件发生率高于普通人群[53]。高龄、高血压、PR3-ANCA阳性和BVAS水平增高是AAV患者发生心血管事件的独立危险因素[54-55]。经过环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）治疗的患者恶性肿瘤发生率明显高于普通人群，其发生风险与CYC的累积剂量相关[56-57]。CYC累积剂量＞36g的患者肿瘤风险显著增加[56]。肿瘤类型主要包括泌尿系统移行上皮肿瘤（如膀胱癌）、皮肤非黑色素癌和血液系统肿瘤。利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗可能不增加肿瘤风险[58]。所以在AAV患者，特别是在上述高风险人群的长期随访中应重视心血管疾病及恶性肿瘤的监测。
肾功能进行性恶化是AAV的常见表现，影响患者肾脏预后的因素包括起病时的肾功能、肾脏病理分型和复发等[25，59-60]。ESRD的风险与AAGN病理分型相关[25-26]。硬化型、新月体型和混合型ESRD的风险显著高于局灶型。
治疗
一、治疗原则
推荐意见：
AAGN的治疗分为控制疾病活动性的诱导治疗和预防复发的维持治疗。治疗方案的制定应根据肾脏和肾外脏器活动性、严重程度及并发症情况，并结合肾脏病理分型及ANCA类型优化治疗方案。
所有AAV都可能导致严重脏器功能损伤甚至危及生命，如不及早诊断和及时治疗，会增加不可逆脏器损害或死亡的风险。AAGN患者个体差异大，因此治疗应个体化。在制定AAGN治疗方案时，需重视患者系统性炎症表现、肾脏及肾外脏器损伤的评估。肾脏是AAV最常累及的器官，多表现为急进性肾炎综合征，肾脏损伤严重，进展至ESRD的风险高。肾外存在多脏器受累，范围及程度不一，可伴肺出血及其他系统如中枢神经系统、眼部、耳鼻喉、皮肤、胃肠道、心脏等受累。同时AAGN患者年龄大，易合并基础疾病、营养不良，发生感染等合并症的风险增高。治疗目标是在诱导治疗阶段控制疾病活动，争取达到完全缓解；维持治疗阶段防止复发，并尽可能减少治疗相关不良反应、长期保护受累脏器功能。
AAGN诱导治疗方案的制定主要是依据疾病的活动性、严重程度、Scr水平、肺出血，并可结合肾脏病理分型及ANCA类型。对严重肾损伤已接受肾脏替代治疗的患者，应根据正常肾小球、球性硬化和新月体的比例评估病变的可逆性和治疗的风险获益比，制定出最佳的治疗方案。对于治疗3个月仍无法摆脱透析、无肾外活动的患者，可以停用免疫抑制剂。
不同ANCA类型对不同治疗方案的反应不同。研究显示RTX治疗PR3-AAV的疗效优于CYC[61]，RTX维持治疗PR3-GPA优于硫唑嘌呤（AZA）[62]，因此可结合ANCA类型选择治疗方案，尤其是复发和顽固性AAGN。AAGN患者在获得缓解或者停药后仍可能出现疾病复发或是出现新发的脏器损害，同时糖皮质激素（glucocorticoids，简称激素）或免疫抑制剂的长期使用会出现各种治疗相关并发症，如感染、股骨头坏死、糖耐量异常、骨髓抑制等，因此需进行定期随访，及时发现并处理复发、治疗并发症。
二、随访及治疗反应
推荐意见：
AAV治疗过程中，患者需定期随访，评估肾脏及全身系统的治疗反应和并发症及复发。
临床研究普遍采用的疗效评估标准如下：缓解定义为无疾病活动，BVAS评分为0；肾脏缓解指无活动性尿沉渣，Scr水平稳定或下降；疾病活动是指任何器官出现血管炎活动的症状或体征。
EULAR定义顽固性AAV为：①急性AAV标准治疗4周后，疾病活动未改善或加重；②治疗无反应：治疗6周后，疾病活动评分（BVAS或BVAS/WG）下降＜50%；③持续慢性的疾病：治疗＞12周后，疾病活动评分中至少存在1个主要项目或3个次要项目[63]。加拿大提出了简化的顽固性AAV的定义：规范诱导治疗6周后疾病活动无改善或加重，或治疗3个月疾病持续活动[14]。顽固性AAGN定义：给予初始规范免疫抑制治疗后，肾功能进行性下降，存在活动性尿沉渣的改变（异型性红细胞尿、红细胞管型等）。女性、高龄、MPO-ANCA阳性及血Scr水平升高与治疗抵抗相关[64-66]。BVAS评分高的GPA患者治疗抵抗的风险降低，而VDI评分越高，治疗抵抗的可能性就越大[67]。
AAV复发指出现新的疾病活动表现或病情加重。严重复发（majorrelapse）定义为新出现或再出现危及生命或器官功能的疾病活动，仅增加激素治疗不能控制，需要更强的免疫抑制剂治疗。其他的复发为轻微复发（minorrelapse）。RAVE研究中，严重的GPA或MPA复发定义为BVAS/WG评分为3分或3分以上（≥3个次要项目或1个主要项目）[68]。持续血尿比蛋白尿更提示疾病活动，诱导缓解后的持续血尿可以预测AAV的肾病复发[69]。
ANCA滴度升高或ANCA持续阳性，肺和上呼吸道受累疾病复发的风险增加[66，70-72]。GPA复发风险高于MPA，PR3-ANCA阳性患者复发风险高于MPO-ANCA阳性患者[73-74]，PR3-ANCA对复发的预测价值更大。目前尚无充分证据支持对ANCA转阳性或滴度升高患者预防性加强激素或免疫抑制剂治疗[44，75-77]，但对于ANCA持续阳性或升高的患者需要加强随访，增加临床评估的频率。AAV治疗决策的改变应该基于临床评估，不能单纯依据ANCA的变化而改变治疗。
由于AAGN的复发风险高，且长期使用免疫抑制剂导致发生感染等并发症的风险亦高，患者需定期随访。建议诱导期每月随访1次，维持期的前2年每3个月随访1次，以后至少每6个月随访1次，全面评估病情、治疗反应，监测复发及潜在的不良反应，及时调整免疫抑制剂及剂量，避免复发、尽可能减少药物不良反应。
三、预防感染
改善AAV预后的重点是控制疾病活动和减少感染。接受诱导治疗的患者建议预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP）感染。
AAV患者1年内死亡的首位因素为感染，其次为血管炎活动[46]。高龄、肾功能不全、肺部受累及肺部基础病变（特别是肺间质纤维化）、外周血淋巴细胞减少是AAV继发感染的独立危险因素。在接受激素联合CYC治疗的患者中，外周血CD4+淋巴细胞计数对于预测感染更有意义[50，78]。接受大剂量激素或者激素联合免疫抑制剂（比如CYC）治疗的患者应预防PCP感染，如可使用复方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）[79]。在应用RTX治疗的AAV患者中研究也证实，预防性使用SMZ-CO可降低严重感染的发生率[80]。推荐接种灭活的流感、肺炎球菌、带状疱疹等疫苗，禁止接种活疫苗。对自身免疫性风湿性疾病的成人患者，建议参照EULAR接种疫苗[81]，不建议预防性抗真菌和抗病毒治疗。
诱导期治疗
推荐意见：见图1。（1）对严重AAGN[Scr＞4mg/dl（.6μmol/L），或新月体肾炎]，推荐激素联合CYC，或激素联合RTX+CYC治疗（证据级别：2B）。对严重GPA或PR3-AAGN，或因CYC累积剂量大、生育要求不接受CYC时或不耐受CYC的MPA或MPO-AAGN，推荐激素联合RTX治疗（证据级别：1A）。（2）推荐新发或复发的活动性MPO-AAGN采用激素联合IV-CYC（证据级别：1A）或激素联合MMF方案（证据级别：2B）。（3）对快速进展性肾小球肾炎[Scr＞5.6mg/dl（.0μmol/L），或新月体肾炎]，或伴弥漫肺泡出血的AAGN，或ANCA抗肾小球基底膜（GBM）双阳性的AAGN，应考虑联合血浆置换治疗（证据级别：1C）。一、糖皮质激素（glucocorticoids，简称激素）AAGN需要应用激素，其用法和用量取决于脏器损伤的严重程度、肾脏病理改变以及是否存在合并症。局灶或早期系统性AAV，可给予口服激素方案（口服泼尼松1mg·kg-1·d-1，最大剂量60mg/d），4周后逐渐减量。临床表现为快速进展性肾小球肾炎、肾活检为新月体型或混合型AAGN，或伴肺出血，先使用甲泼尼龙（MP）静脉冲击治疗（mg/d，静脉滴注，连续3d），后续口服泼尼松0.6～0.8mg·kg-1·d-1（最大剂量60mg/d），2～4周后逐步较快减量，可在3个月后减量至7.5～10.0mg/d。我国一项研究发现MP冲击治疗可降低严重AAGN的病死率，增加肾功能恢复率[82]。PEXIVAS研究比较了激素剂量标准减量（第3周开始缓慢减量）和快速减量方案（第2周开始，剂量减少50%，6个月时，累积总量少于标准减量方案的60%）联合免疫抑制剂的疗效，结果显示随访7年，激素快速减量方案的全因死亡或ESRD发生率与激素标准减量方案无明显差异（27.9%比25.5%），且第1年严重感染的发生率更低[83]。因此若病情许可，应争取尽早减少激素剂量。二、环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）激素联合CYC使AAV的缓解率从56%上升到85%，复发风险是单用激素患者的31%[84]。现有国际指南均推荐激素联合CYC作为AAV的一线诱导治疗方案。CYC的给药方法包括静脉冲击CYC（IV-CYC）和口服冲击CYC。IV-CYC：剂量0.75g/m2，年龄＞60岁或估算肾小球滤过率（eGFR）＜20ml·min-1·(1.73m2)-1，减量为0.5g/m2，调整剂量保持IV-CYC治疗2周时白细胞计数＞个/ml。口服CYC：剂量1.5～2.0mg·kg-1·d-1，最大剂量mg，年龄＞60岁或eGFR＜20ml·min-1·(1.73m2)-1者减量，调整剂量保持白细胞计数＞个/ml。IV-CYC治疗AAGN的缓解率和达到缓解的时间相比口服CYC无明显差异，但累积剂量小，白细胞降低（RR=0.53，95%CI0.36～0.77，P＜0.）和感染的风险降低[74，85-86]。尽管有部分研究显示口服CYC较IV-CYC复发率低，但并不增加远期人肾存活率[87]，且已有可替代的减少复发的维持期药物，同时鉴于CYC的不良反应，建议采用IV-CYC给药方式。多中心随机对照CORTAGE研究显示，年龄＞65岁的AAV，分别给予每2～3周固定剂量的IV-CYC（mg×6次）与mg/m2的IV-CYC治疗方案的缓解率（11%比14%，P=0.71）及不良事件发生率无明显差异[88]。每2～3周mg×6次的IV-CYC方案也是一种可选择的方案。推荐激素联合CYC的治疗时间为3～6个月。为了减少与CYC累积剂量相关的不良反应，达到缓解后，应尽早更换为毒性较低的维持治疗药物。绝大多数AAGN经激素联合口服CYC治疗3个月可获得缓解，治疗6个月的缓解率可达90%以上。延长CYC治疗，并不能降低复发率及改善预后。长期使用CYC增加感染、白细胞减少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和肿瘤等不良反应的发生风险。因此，CYC最长治疗时间不宜超过6个月，若6个月仍没有达到缓解，则按顽固性AAGN处理，更改治疗方案。使用IV-CYC时可常规给予止吐治疗。CYC的代谢产物对尿路上皮细胞有毒性作用，急性毒性作用可引起出血性膀胱炎，长期可引起恶性肿瘤。如病情许可，应鼓励患者在IV-CYC治疗当天多饮水或静脉输液增加尿量以稀释尿液中CYC代谢产物。美司钠（MESNA）可与CYC的毒性代谢物丙烯醛结合使其无毒，还可以延缓4-羟基代谢物的降解，进一步减少尿液中的丙烯醛。CYC治疗期间可以口服或静脉注射美司钠，减轻CYC对尿路上皮的毒性[89-90]。三、利妥昔单抗（rituximab，RTX）两项随机对照试验（randomisedcontrolledtrial，RCT）研究结果表明，RTX诱导缓解的疗效不劣效CYC[68，91]。RAVE研究纳入了例血Scr＜4mg/dl不伴肺出血AAV患者，发现RTX（每周静滴mg/m2、治疗4周）与口服CYC后AZA治疗6个月的完全缓解率无差异[67]，对其中伴肾损害亚组分析显示，RTX治疗缓解率与CYC/AZA治疗缓解率间也无差异，但6个月时RTX治疗的eGFR升高（11.2ml/min比10.5ml/min）更明显[92]。RAVE试验的事后分析显示RTX对PR3-AAV的疗效显著优于CYC/AZA[61]。针对活动性AAGN的RITUXVAS研究发现，RTX（每周mg/m2×4周）联合2次IV-CYC与IV-CYC诱导-AZA维持12个月的持续缓解率间24个月死亡、ESRD和复发的复合终点比例、无复发存活率和复发率均无明显差异[91，93]。两项RCT研究均显示RTX与CYC的不良反应无明显差异[68，91]，但RITUXVAS研究显示需肾脏替代治疗AAGN患者发生严重不良事件及死亡的风险更多[91]。RAVE研究纳入血Scr＜4mg/dl（.6μmol/L）的AAGN，显示RTX与CYC诱导疗效相近[68]，但RTX治疗PR3-AAGN的疗效优于CYC[61]。因此，推荐激素联合RTX作为血Scr＜4mg/dl（.6μmol/L）的PR3-AAGN的首选治疗方案。鉴于国内RTX使用经验不足及医疗费用高的因素，建议RTX作为CYC累积剂量大、不接受CYC或不耐受CYC患者的替代治疗方案。RITUXVAS研究纳入严重AAGN[Scr＞4mg/dl（.6μmol/L）]患者，研究结果显示RTX联合CYC与CYC/AZA治疗效果相同[91]。因此，推荐严重肾功能损伤的活动性AAGN采用激素联合CYC或激素联合RTX和CYC治疗。两项RTX联合低剂量口服或静脉CYC并快速撤减激素治疗AAV的观察性研究显示，80%以上的患者在6个月内获得了缓解，且减少了激素和CYC累积剂量[94]。联合RTX有望减少激素的用量。国际上RTX的使用方法尚不统一，见表7。两项RCT研究均采用每周mg/m2×4周的方案[68，91]，另有研究采用每次mg/m2（最大剂量mg），间隔2周1次，共2次[95]，或“4+2方案”（每周mg/m2×4周，末次RTX后1个月和2个月时再各使用1剂mg/m2）[96]。小样本研究显示每周mg/m2、间隔2周1次、共2次的方案与每周mg/m2、治疗4周方案的完全缓解率无明显差异。当前，我国RTX治疗AAGN以及RTX治疗MPO-AAGN尚缺乏研究。RTX治疗后可出现低免疫球蛋白血症，建议反复感染的患者每次RTX治疗前检测血清IgG水平。RTX治疗的主要不良反应是输注反应，多见于首次输注，可表现为头痛、瘙痒、皮疹、低血压等[68，91]，建议在输注RTX前给予抗组胺药和激素预防过敏反应。其他不良反应包括感染风险增加[68，91]、迟发型中性粒细胞减少症[97]、低丙种球蛋白血症[68，98]、卡氏肺孢子菌肺炎[95，99]和乙肝复燃[]。文献报道RTX治疗AAV患者的感染发生率约为7%～36%，RTX与其他免疫抑制剂合用时感染发生率可能增加，应注意预防[68，91]。四、霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）我国两项小样本的随机对照试验研究显示，对轻-中度肾功能损伤的AAGN（主要为MPO-AAGN），激素联合MMF诱导方案的疗效与IV-CYC相当[-]。多因素分析也显示激素联合MMF治疗能显著降低MPO-AAGN进入ESRD的风险[]。一项多中心RCT纳入了例新诊断的AAV患者（81%伴有AAGN，eGFR≥15ml/min），分别给予激素联合MMF（n=70）或IV-CYC（n=70）诱导治疗，缓解后均予AZA维持，结果显示，诱导6个月时MMF与IV-CYC的缓解率相当（67%比61%）；随访18个月时发现，MMF治疗组的总体复发率高于IV-CYC（33%比19%，P=0.），但亚组分析发现，仅PR3-AAV组MMF治疗复发率显著高于IV-CYC（48%比24%），而MPO-AAV组两种治疗方案的复发率则相当（15%比12%）；MMF和IV-CYC的严重感染发生率也类似[73]。我国AAGN以MPO-AAGN为主，因此，建议对轻中度肾功能损伤的活动性MPO-AAGN采用激素联合MMF诱导维持治疗。国内外研究均发现激素联合MMF治疗轻中-度肾功能损伤AAGN的疗效与IV-CYC相当，且可降低进入ESRD的风险，能避免CYC带来的泌尿生殖系统毒性。我国的临床研究中MMF采用的剂量为1.0～2.0g/d，因AAGN在老年高发，肺部损害多见，易并发感染；同时eGFR＜60ml·min-1·(1.73m2)-1后，患者暴露于MMF的剂量会增加，建议对于感染高危人群及肾功能损伤重的患者，MMF从小剂量（0.5g/d）起始，结合患者的全身情况、淋巴细胞水平、MMF血药浓度调整MMF剂量。目前，MMF治疗AAGN的血药浓度与不良反应的关系尚缺乏研究，根据MMF治疗狼疮肾炎的研究，MMF血药浓度（MPA-AUC0～24h）超过30mg·h·L-1时感染风险增大[]。与狼疮肾炎相比，AAGN的肾功能损伤更重，可能需要更低的MMF血药浓度。五、血浆置换（plasmaexchange，PE）MEPEX研究纳入例肾功能快速减退的AAGN患者[Scr＞5.6mg/dl（.0μmol/L）]，在激素联合口服CYC诱导的基础上，联合PE治疗3个月，透析摆脱率显著高于不联合PE治疗组（68.6％比49.3%，P=0.02），12个月时进入ESRD的比例显著低于不联合PE治疗组（14.2%比32.6%，P=0.03）[51]。对MEPEX研究中的患者随访至平均3.95年，发现联合PE治疗并不能减少死亡或ESRD的复合终点、死亡或ESRD的发生[]。纳入32例μmol/L＜Scr＜μmol/L的GPA患者的RCT研究显示，在激素联合口服CYC治疗基础上，1个月时，联合PE治疗的26例无一例需要透析治疗或出现肾功能恶化，而未联合PE治疗的6例中5例需要透析治疗；但随访5年时未发现联合PE治疗可改善患者的全因死亡率[]。国内1项回顾性研究显示，MP冲击联合PE治疗血Scr＞μmol/L的AAGN，肾功能改善优于单用MP冲击治疗[]。PEXIVAS研究纳入了例重症AAGN患者[eGFR＜50ml·min-1·(1.73m2)-1或伴弥漫肺出血]，在激素联合CYC或RTX的基础上，随机分为联合PE或不联合PE治疗，随访7年，结果并未发现PE减少死亡或ESRD的发生[83]。但1篇纳入9项研究、共例患者的荟萃分析显示，在标准治疗基础上联合PE，可以降低ESRD或死亡复合终点的风险[]。多项研究提示PE可降低弥漫性肺泡出血患者的病死率[-]，但PEXIVAS研究显示，PE并没有改善弥漫性肺出血患者的预后[83]。对伴有抗GBM抗体阳性、IgG呈线状沉积于GBM的AAGN，早期联合PE治疗可改善患者预后[-]。我国小样本研究显示，双重血浆置换（doublefiltrationplasmapheresis，DFPP）能够快速降低血清ANCA水平；在激素联合免疫抑制治疗的基础上联合DFPP治疗使73.3%的重型MPO-AAGN[中位Scr5.6mg/dl（.0μmol/L）且需肾脏替代治疗]患者摆脱了透析，1年肾存活率为62.9%[]，但该研究缺乏对照和长期随访。RCT研究显示，联合PE可以显著改善快速进展性AAGN的短期肾功能，但长期研究未发现PE改善AAGN的远期人肾存活率[51，83]。临床研究中PE使用的置换容量为每次60ml/kg。对AAGN，14d内PE治疗7次；对弥漫性肺出血，则每天PE治疗1次，直到肺出血停止，然后隔天1次，共7~10次；对GBM阳性AAGN，连续PE治疗14d或直到抗GBM抗体转阴。置换液采用5%白蛋白，若伴肺出血或近期手术包括肾活检，每次治疗结束时补充新鲜冰冻血浆～ml。DFPP每次处理1.5～2.0倍血浆容量，补充30～40g白蛋白和血浆～ml，隔日治疗1次，至少进行3次。DFPP治疗后凝血因子（尤其纤维蛋白原）和免疫球蛋白丢失较多，可能导致出血倾向或感染，应补充新鲜血浆和免疫球蛋白。六、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）局灶或非重症AAV患者的治疗可采用激素联合MTX。EUVAS-NORAM研究发现在无严重肾损伤（Scr＜μmol/L，尿红细胞管型阴性，尿蛋白量＜1g/24h）的早期AAGN患者，MTX治疗6个月的缓解率非劣效于CYC，但对于累及多个器官或存在伴肺部受累的患者，MTX治疗要达到缓解则需要更长时间[]。因此，病情较轻且肾功能正常的患者，可以采用甲氨蝶呤（20～25mg/周，口服或IV）替代IV-CYC。维持期治疗推荐意见：见图1。（1）推荐低剂量激素联合免疫抑制剂作为AAGN的维持治疗。对MPO-AAGN建议采用AZA或MMF维持；对PR3-AAGN采用RTX维持。（证据级别：1A）（2）AAGN的维持治疗时间至少为24个月。（证据级别：2D）AAV的复发率高。据文献报道RLV、MPA和GPA的复发率分别为19%、37%和60%[]。因此，在诱导缓解后仍需继续维持免疫抑制治疗以减少复发。低剂量激素维持的最佳剂量及持续时间尚不确定。临床实践中，在减少免疫抑制剂前，应先减少激素。一项纳入13项（共例AAV）研究的Meta分析显示，持续激素治疗可降低复发风险[]。但ChapelHill一项纳入例AAV的单中心研究显示，长期低剂量激素治疗并不能降低复发风险，反而增加感染风险[]。由于长期使用CYC存在多种毒副作用，不推荐CYC维持。CYCAZAREM研究发现，CYC诱导治疗3～6个月后切换为AZA（2mg·kg-1·d-1）治疗18个月的复发率与继续使用口服CYC无显著差异[]。推荐AZA的维持剂量为2mg·kg-1·d-1，剂量减少会增加复发风险[-]。与AZA相比，国外研究显示MMF维持治疗的复发率较高。欧洲多中心IMPROVE研究显示，激素联合MMF维持治疗的累积复发率显著高于激素联合AZA（55.2%比37.5%，P＜0.01），两组间不良事件无明显差异[]。因此，对AZA过敏或不能耐受AZA的AAGN患者，建议采用MMF进行维持治疗。我国对MPO-AAGN的研究发现，激素联合MMF维持治疗后中位随访86个月，累积复发率为22.6%，5年人和肾存活率分别达92.8%和95.2%[]。但目前我国尚缺乏MMF与AZA维持治疗MPO-AAGN的RCT研究。MAINRITSAN研究纳入例AAV，分别予固定剂量RTXmg（第1天，第15天，6个月，以后每6个月1次，共5次，总疗程18个月）和AZA维持治疗，结果显示28个月时RTX的严重复发率显著低于AZA（5%比29%，P=0.）[62]。该研究延长随访至60个月，仍发现RTX维持治疗无严重复发存活率（71.9%比49.4%，P=0.）和无复发存活率（57.9%比37.2%，P=0.）均显著优于AZA[]。该研究纳入的病例80%以上为PR3-GPA，因此，对PR3-AAGN或GPA应优先选择RTX维持，而RTX在MPO-AAGN维持治疗中的作用还需要进一步研究。MAINRITSAN2研究纳入例AAV，比较了根据外周血CD19+B细胞（＞0/μl）和ANCA变化的按需RTX方案与MAINRITSAN研究中的固定剂量RTX方案的复发率，结果显示两组复发率无明显差异（17.3%比9.9%，P=0.22），而按需RTX方案RTX的治疗次数少于固定剂量方案（次比次）[]。回顾和前瞻性研究均显示RTX能有效维持治疗AAGN，但维持治疗的剂量尚未达成一致，推荐RTX维持治疗方案为基线和第14天分别予RTXmg，后在第6、12、18个月时各再予RTXmg[62]。一项多中心RCT研究，在激素联合CYC诱导缓解后，分别给予AZA和MTX维持，两组复发率无明显差异，但MTX治疗的严重不良事件发生率高（HR=1.65，95%CI0.65～4.18，P=0.29）[]。在继续随访至中位11.9年，AZA和MTX治疗的10年人存活率（75.1%比79.9%）和无复发人存活率（26.3%比33.5%）均无明显差异[]。MTX已被用于CYC诱导缓解后轻度肾损伤GPA患者（血清Scr＜μmol/L或1.5mg/dl）的维持治疗[-]。不耐受AZA和MMF时，MTX可用于eGFR＞60ml·min-1·(1.73m2)-1AAGN患者的维持治疗。在轻度肾功能损伤[Scr≤1.3mg/dl（.9μmol/L）]的GPA，来氟米特（LEF，20～30mg/d）维持缓解的疗效优于MTX，但不良反应发生率高[]。因此，LEF仅作为肾功能正常，不能耐受AZA、RTX、MMF或MTX的AAGN患者的二线选择。AAGN维持治疗的时间尚有争议。早期停止激素或免疫抑制治疗，复发风险增加。IV-CYC诱导-AZA维持治疗48个月的复发率（22%比63%，P＜0.）和进入ESRD的患者比例显著低于维持24个月，但24个月停药的严重复发率为35%，提示2/3的患者不需要延长维持治疗[]。因此，建议新诊断的AAV患者在诱导缓解后维持治疗时间至少为24个月。小样本研究显示MPO-MPA给予6剂RTX（mg/m2，第1、8、15、22天及1个月、2个月）后无免疫抑制维持治疗，平均随访66个月无复发[96]，提示MPO-AAGN及治疗后ANCA转阴患者的维持治疗时间可以缩短。多个研究显示PR3-ANCA阳性及伴有心血管或肺部受累的AAV患者更容易复发。一项纳入WGET（依那西普治疗GPA）和RAVE研究的汇总分析结果并没有发现MPO-GPA患者的复发风险降低[]。荷兰1项多中心RCT，入选病例为PR3-AAV，随机给予AZA标准（24个月）和长疗程治疗，结果显示两组4年无复发生存率无明显差异[]。鉴于PR3-AAV的高复发率，建议PR3-AAV，或存在其他复发的危险因素如ANCA持续阳性、ANCA阴转阳或滴度升高，或已有一次或多次复发情况者，维持治疗时间至少36个月。顽固性AAGN的治疗推荐意见：初始诱导治疗后肾损伤加重（血Scr和/或尿蛋白升高）的AAGN患者，应评估患者用药依从性，可考虑重复肾活检评估肾脏的活动性。对于持续活动的AAGN，建议CYC与RTX相互切换，或RTX与CYC联合治疗。（证据级别：2C）依据RCT研究的结果，顽固性AAV的比例约为10%～40%[68，91，，]。对于顽固性AAV，临床需再次评估诊断是否正确、治疗剂量和疗程是否足够，鉴别疾病活动与感染或瘢痕性损害，是否因合并症、药物相关毒性或恶性肿瘤等导致病变加重。组织活检（如肾活检）有助于鉴别受累脏器的活动性。研究表明RTX治疗顽固性AAV和AAGN有效，尤其是既往接受CYC治疗的顽固性患者[-]。RAVE试验中对治疗失败的患者采用盲法交叉或根据最佳医疗判断进行治疗，大多数患者的疾病可获得控制[]。对于顽固性PR3-AAV，RTX的疗效优于CYC。对于无法达到缓解且疾病持续低活动度的顽固性AAV，免疫抑制剂禁忌的孕妇、合并严重感染或感染高危的AAV，静脉注射免疫球蛋白（IV-IG）辅助治疗可能有助于达到缓解[-]，推荐IV-IG剂量mg·kg-1·d-1，连续治疗5d。一项纳入9项研究的Meta分析显示，IV-IG治疗能显著降低AAV患者BVAS评分、血清ANCA和CRP水平[]。IV-IG治疗前，必须测量血清免疫球蛋白水平，选择性IgA缺乏的患者在IV-IG治疗时可能出现过敏反应，或者可能会加重已有的高球蛋白血症，导致高黏稠度状态。复发AAGN的治疗推荐意见：复发AAGN如伴有危及生命或严重器官功能损伤，作为一个新发疾病使用激素联合CYC或RTX治疗，对于复发的PR3-AAGN，首选激素联合RTX。（证据级别：1A）目前大部分关于AAGN诱导治疗的临床试验未对新发或复发患者进行分层研究。RAVE研究中对复发的AAV进行亚组分析，发现RTX治疗6个月和12个月的缓解率优于CYC/AZA方案，但在18个月时两种方案疗效相近，RTX的优势消失可能与B细胞重建相关[]。RAVE研究事后分析发现RTX治疗对复发PR3-AAV患者6个月、12个月和18个月的缓解率均高于CYC/AZA，但RTX与CYC/AZA对MPO-AAGN的疗效无明显差异[61]。因此，建议复发的AAGN（尤其PR3-AAGN）首选RTX重新诱导治疗。非严重复发的AAGN建议重新选择免疫抑制剂或增加药物的强度，包括重新开始或增加激素剂量，联合或不联合AZA或MMF。激素和CYC治疗抵抗的AAGN，建议选用IV-IG或RTX或PE治疗。RAVE研究中对第一次非严重复发的AAV采用短期增加激素剂量治疗，80%患者可获得病情缓解，但其中70%再次复发[68]。因此，建议加强或调整维持期的免疫抑制剂方案。有研究表明，反复感染，尤其是GPA患者合并鼻部葡萄球菌感染，与AAV复发或疾病迁延不愈有关[]。因此，AAV患者伴有呼吸道受累，建议予复方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）治疗以减少呼吸道病变的复发[]。对于无法应用SMZ-CO的患者，鼻局部应用莫匹罗星（mupirocin）也有较好的清除金黄色葡萄球菌的作用[]。利益冲突编写组所有成员均声明不存在利益冲突中华医学会肾脏病学分会专家组顾问：余学清（医院/医院）组长：陈江华（浙江大医院）专家组成员名单（按姓氏汉语拼音排序）：蔡广研（医院第一医学中心）、陈江华（浙江大医院）、陈旻（医院）、陈崴（医院）、陈文（海医院）、陈樱花（医院）、党宗辉（医院）、丁小强（医院）、付平（医院）、傅君舟（医院）、郭志勇（海军医院）、韩飞（浙江大医院）、郝传明（医院）、何娅妮(陆军特色医学中心)、胡伟新（医院）、胡文博（医院）、胡昭（医院）、贾强（医院）、蒋更如（上海交通大医院）、蒋红利（西安医院）、焦军东（哈尔滨医院）、李德天（中国医院）、李贵森（医院）、李冀军（医院第四医学中心）、李荣山（医院）、李文歌（医院）、李雪梅（中国医医院）、李赟（医院）、梁敏（医院）、梁馨苓（医院）、廖蕴华（广西医院）、林洪丽（大连医院）、林珊（医院）、刘必成（医院）、刘加明（医院）、刘章锁（医院）、陆晨（新疆医院）、伦立德（中国人民解放军空军特色医学中心）、毛永辉（医院）、倪兆慧（上海交通大医院）、孙脊峰（空军医院）、孙晶（医院）、孙林（医院）、童俊容（中国人民医院）、万建新（福建医院）、汪年松（上海交通医院）、王彩丽（内蒙古科技大学包医院）、王俭勤（医院）、王晋文（医院）、吴广礼（中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院）、吴永贵（安徽医院）、邢昌赢（南京医院）、徐钢（华中科技大学同医院）、许钟镐（医院）、闫铁昆（医院）、杨向东（医院）、姚丽（中国医院）、余学清（医院/医院）、查艳（医院）、张春（华中科技大学同医院）、张景红（海军第九〇五医院）、张克勤（重庆医院）、赵明辉（医院）、周巧玲（医院）、周晓玲（医院）、庄永泽（中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院）、邹洪斌（医院）执笔专家：胡伟新*（医院）、陈旻（医院）、韩飞（浙江大医院）、李贵森（医院）、陈樱花（医院）*执笔牵头人参考文献
（略，完整版见纸质版及网站PDF）
本文引用:中华医学会肾脏病学分会专家组.抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎诊断和治疗中国指南[J].中华肾脏病杂志,,37(7):-.DOI:10./cma.j.cn--.
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