IMN诊断方式
特发性膜性肾病（IMN）的患者大多数以肾病综合征起病，但仍有少部分患者存在非肾病范围、无症状的蛋白尿。目前，明确诊断IMN仍依赖于肾穿刺活检术后的组织病理检查。另外，诊断过程中还需鉴别IMN和SMN。除了临床上排除引起MN病理表现的致病因素外，两者的病理表现也不尽相同。光镜下，IMN患者肾小球基底膜上皮侧可见嗜复红物沉积，而内皮侧和肾小球系膜区则无嗜复红物沉积，如果出现则高度提示SMN可能（如狼疮性肾炎）；免疫荧光中，IMN患者的肾组织中可见IgG沿毛细血管壁高强度、颗粒状沉积，且多为IgG4亚型，而SMN除了IgG外还可见IgA和IgM，且IgG亚型以IgG1和IgG2亚型为主，V型狼疮性肾炎还可见到补体C1q的沉积。尽管肾穿刺可以明确诊断IMN，但是一些一般情况较差的高龄患者或合并危及生命的并发症的患者（如血栓栓塞）仍存在肾穿刺相对或者绝对禁忌症。近年来随着足细胞固有靶抗原和自身抗体的逐步发现，应用血清学标志物诊断IMN成为可能。
Beck等的研究应用WB的研究方法检测到70%的IMN患者血清中存在抗PLA2R抗体。年，Hoxha等采用免疫荧光检测技术（IFA）检测到52%的IMN患者血清抗PLA2R抗体阳性，而在SMN、其他类型肾小球肾炎和健康人群的血清中均未检测到抗PLA2R抗体。随后，抗PLA2R抗体对于IMN的诊断价值的相关研究越来越多。国内有研究应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清抗PLA2R抗体，采用肾穿刺组织病理作对照，得出血清抗PLA2R抗体诊断IMN的灵敏度为82.6%，特异度为92.0%。Zhang等的研究应用时间分辨荧光免疫分析法（TRFIA)进行检测，发现血清抗PLA2R抗体诊断IMN的灵敏度为71.01%，特异度为%。一项Meta分析共纳入19项研究、共计例患者，发现血清抗PLA2R抗体诊断IMN的灵敏度为68%，特异度为97%。
目前认为，各个研究报道的IMN患者血清抗PLA2R抗体阳性率不同可能与以下因素相关：
01测量方法不同，上述提及的检测血清抗PLA2R抗体的方法有WB，ELISA，IFA，TRFIA等，不同的检测方法所得结果存在一定差异；
02检测时间不同，即在疾病进程的不同阶段，体内免疫活动程度不同，检测的血清抗PLA2R抗体结果也不尽相同。
对于IMN患者，血清抗PLA2R抗体不仅有一定的诊断价值，对其预后评估也有一定的帮助。国内一项纳入例IMN患者的回顾性队列研究发现，血清抗PLA2R抗体阳性的患者较抗体阴性者缓解率更低，且达到部分缓解和完全缓解的时间均显著延长。另一项纳入例IMN患者的回顾性队列研究发现，血清抗PLA2R抗体低滴度的患者更易出现自发缓解。
血清抗THSD7A抗体是继抗PLA2R抗体之后的另一个具有诊断意义的血清学标志物。Wang等的研究应用IFA技术检测例IMN患者血清中的抗THSD7A抗体，发现有12例患者（2%）血清中抗THSD7A抗体阳性，占血清抗PLA2R抗体阴性IMN患者的16%；例SMN患者中仅有1例同时合并膀胱癌的患者血清抗THSD7A抗体阳性，而其他肾小球疾病和健康人群未检测到血清抗THSD7A抗体。一项纳入10项研究、共计例IMN患者的Meta分析报道，在所有患者中血清抗THSD7A抗体的阳性率为3%，在抗PLA2R抗体阴性IMN患者中阳性率为10%。总体来说，THSD7A相关性IMN较PLA2R相关性IMN占比较低，但血清抗THSD7A抗体在PLA2R抗体阴性的IMN患者中阳性率相对较高，可以作为IMN血清学诊断的补充手段。
综上所述，尽管肾穿刺活检组织病理依然是诊断IMN的金标准，但对于存在肾穿刺禁忌的患者，血清学标志物的检测（尤其是血清抗PLA2R抗体）为IMN的无创性诊断提供了可能。
免疫抑制治疗
IMN患者体内靶抗原及其特异性抗体的逐步发现为该疾病的免疫抑制治疗提供了坚实的理论基础。年KDIGO指南对于启动免疫抑制治疗的时机有明确的表述。
患者需有肾病综合征的临床表现并同时满足至少一条下列条件：
01Num应用至少6个月的降低血压和减少蛋白尿药物后，尿蛋白定量仍＞4g/d且超过基线水平的50%以上，无下降趋势（1B）；
02Num存在与NS相关的严重的、危及生命的并发症（1B）；
03Num明确诊断后的6-12月内血清肌酐水平上升超过基线值的30%，但肾小球滤过率（eGFR）不低于25-30ml/min（2C）。
年KDIGO会议报告提出，较低毒性的免疫治疗方法可以促使免疫抑制治疗早期启动，从而使肾病综合征症状消失更快。而免疫抑制剂种类多样，现将应用于IMN的免疫抑制剂综述如下。
1.糖皮质激素
糖皮质激素在人体内是由肾上腺皮质束状带细胞分泌的一组甾体类化合物，包括可的松和氢化可的松，均为短效糖皮质激素。临床工作中常用的人工合成类糖皮质激素包括泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松。地塞米松抗炎作用强，作用时间长，但其对人体下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用也更为明显，长期应用副作用明显。所以自身免疫性疾病应用糖皮质激素均选择中效的泼尼松或甲泼尼龙。药理剂量的糖皮质激素可以通过促进淋巴细胞凋亡、影响淋巴细胞功能等机制起到免疫抑制作用。
但是对于IMN的治疗，早在年发表于新英格兰杂志的一项随机、对照、双盲研究已经证实糖皮质激素单药治疗对于IMN患者疗效欠佳。该研究治疗组81例患者口服6个月的泼尼松，对照组77例患者仅根据病情应用利尿剂和降压药物，结果显示糖皮质激素治疗组的缓解率并不高于对照组。年，Cameron等的随机对照研究显示，大剂量强的松隔日顿服8周后降低IMN患者蛋白尿的作用与安慰剂相比无明显差异。所以，尽管糖皮质激素是自身免疫肾小球疾病一大利器，但其单药治疗IMN仍不具有可行性，需要联合其他免疫抑制剂。
2.糖皮质激素联合烷基化合物
烷基化合物是一类能向其他化学分子引进烷基的化合物的总称，其中用于治疗IMN的主要是苯丁酸氮芥和环磷酰胺（CTX）。烷基化合物治疗IMN最为经典的是年Ponticelli等所作的一项随机对照研究。该研究给予81例肾病范围蛋白尿的IMN患者对症支持治疗或者为期6月的甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥交替治疗，随访时间长达10年，结果证实与保守治疗相比，甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥交替治疗的方案可以引起IMN患者肾病的持续缓解，并且保护肾功能。而苯丁酸氮芥和环磷酰胺何为IMN患者的最优选，Ponticelli等的另一项随机对照研究纳入了87例肾病综合征表现的IMN患者，分别给予甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥和甲泼尼龙联合环磷酰胺的方案治疗，两者的缓解率相当（分别为82%和93%），复发率相当（分别为30.5%和25%），且治疗前后肾功能均稳定。两者分别有13.6%和4.7%的患者因不良反应未完成治疗，提示环磷酰胺方案优于苯丁酸氮芥。
目前临床上广泛应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗IMN。该方案在减少患者蛋白尿方面疗效确切，但需要达到药物累积剂量才能更有效地引起疾病缓解并预防疾病复发。而环磷酰胺的剂量累积同时意味着不良反应发生风险增加。最为严重的不良反应之一是其引起恶性肿瘤的风险。上世纪80年代，Baker等的一项回顾性病历对照研究分别纳入应用环磷酰胺和未应用环磷酰胺的类风湿性关节炎患者各例，平均随访时间11年，结果发现病例组有29名患者并发恶性肿瘤共计37个，对照组16名患者并发恶性肿瘤16个，提示环磷酰胺的应用增加了患者恶性肿瘤的风险，尤其是膀胱癌和皮肤癌。年，Knight等的一项关于对韦格纳肉芽肿的病例对照研究提出，环磷酰胺累积剂量每增加10克，患者新发膀胱癌的风险就增加一倍。基于这些文献报道，目前认为环磷酰胺的累计剂量与其引起恶性肿瘤的风险呈正相关。因此，对于难治性肾病综合征患者，糖皮质激素联合环磷酰胺方案不宜重复使用。
环磷酰胺的其他较为常见且不容忽视的不良反应有性腺功能损害、骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿路感染、肝功能损害等。其性腺抑制作用表现为女性的月经紊乱甚至闭经，男性则表现为少精、无精，因此限制了它在有生育需求的患者中的应用。近年来，膜性肾病发病更趋于年轻化，也因此在年轻IMN患者的治疗中，环磷酰胺逐渐趋于次选，所以适用范围更广且疗效相当的新型免疫抑制剂开始逐渐受到
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