抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmantibody，ANCA）相关性血管炎合并膜性肾病（membranousnephropathy，MN）发病机制尚不明确，临床上常表现为大量蛋白尿、血尿和快速进展性肾功能不全，病理上以新月体形成和上皮下免疫复合物沉积为突出表现。此病发病率极低，治疗及预后判断缺乏经验，本文报道一例ANCA相关性血管炎合并MN，探讨其临床表现、病理特征、诊断依据、治疗方案及预后判断等。
简要病史
患者女，33岁，因“周身浮肿伴血肌酐升高4月”于年4月29日入院。
年1月出现周身水肿伴乏力、无其他症状，1月5医院查尿素氮7.43mmol/L，肌酐.5μmol/L，尿潜血（3+），尿蛋白（4+），当地乡医予中药及蒙药治疗（具体成分不详），共服用1.5月余，自述水肿稍减轻，期间出现恶心症状。
年3月7医院查肌酐.12μmol/L，余无变化，后停用中药，自服阿胶、维生素及钙片；4月8日查肌酐.19μmol/L，予艾灸治疗半月，无缓解；4月26医院复查，尿潜血（3+），尿蛋白（3+），白蛋白18.9g/L，尿素氮10.72mmol/L，肌酐.2μmol/L，胆固醇12.06mmol/L，甘油三酯5.16mmol/L；甲状旁腺激素.6pg/ml，肾脏超声提示：双肾大小正常，双肾实质弥漫性病变；腹腔超声示积液最深9cm。为进一步诊治，年4月29日收住我院。
患者自患病以来无咳嗽、咳血、血尿等表现，食欲差，恶心，二便正常。既往史、个人史、家族史均无特殊。
入院检查
入院体格检查：生命体征平稳，血压/93mmHg（1mmHg=0.kPa），身高cm，体重60kg，BMI：22.9kg/m2。贫血貌，心肺查体未见异常，腹部膨隆，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，移动浊音阳性，双下肢重度凹陷性水肿。
血常规：血红蛋白89g/L，白细胞计数3.34×/L，中性粒细胞0.；血沉：33mm/h。
尿常规：尿比重1.、尿红细胞检查（镜检）10~15/HPF、尿蛋白定性试验.0mg/dl；尿红细胞形态+计数：多形红细胞占80%、均一占20%。
尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-AcetylBeta-Glucosaminidase，NAG）50.1U/L，尿渗透压测定mOsm/L，24h尿蛋白定量5.24g。
血生化：总蛋白46g/L，血清白蛋白17.1g/L，血肌酐μmol/L，尿素15.56mmol/L，二氧化碳18.7mmol/L，脑利钠肽前体.2pg/ml，胆固醇9.23mmol/L，甘油三酯2.85mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇7.24mmol/L，CKD流行病学协作组推荐的估计肾小球滤过率（eGFR-EPI）19.05ml/min，血清铁4.4μmol/L，不饱和铁结合力20.6μmol/L。
全段甲状旁腺激素92.15pg/ml。
补体C.4mg/dl，补体C.7mg/dl，IgM38.9mg/dl，IgGmg/dl；抗双链DNA抗体阴性；抗肾小球基底膜抗体＜2Ru/ml；抗磷脂酶A2受体抗体＜2Ru/ml；髓过氧物酶（myeloperoxidase，MPO）（酶免）＞Ru/ml，蛋白酶3（proteinase3，PR3）（酶免）＜2Ru/ml，抗干燥综合征A（SjogrensyndromeA，SSA）抗体阳性，Ro-52抗体阳性，抗核抗体（anti-nuclearantibody，ANA）1∶阳性（颗粒）。
余查感染指标均未见异常。
双肾超声提示：双肾慢性肾实质损害，左肾大小约12.5cm×6.8cm×5.6cm，实质厚约1.5cm，右肾大小约12.1cm×6.6cm×5.3cm，实质厚约1.3cm。
胸部CT：双侧腋窝多发肿大淋巴结。
入院诊断及治疗经过
入院诊断：肾病综合征；慢性肾功能不全（CKD4期）；肾性贫血；继发性甲状旁腺功能亢进；腹腔积液；高血压2级（很高危）。
患者MPO＞Ru/ml，肾脏体积偏大，考虑ANCA相关性肾炎可能性大，5月5日予甲泼尼龙mg冲击治疗3d，联合扩容利尿、降压、降脂、护胃等治疗。
年5月8日行肾穿刺活检病理结果。
PAS染色：3条皮质肾组织、28个完整的肾小球；肾小球体积正常，全片见6处全球硬化（21%），5处新月体（18%，2处细胞性新月体，2处细胞纤维性新月体，1处纤维性新月体），9处节段硬化伴球囊粘连（32%，可见新月体形成痕迹）。肾小球局灶、节段、中度系膜细胞增殖及系膜基质增宽，内皮细胞局灶、节段、轻度增殖，部分毛细血管腔内可见多形核白细胞浸润，毛细血管袢皱缩、开放不良，壁层上皮细胞节段增殖，包曼氏囊壁节段增厚。肾小管见多灶性、中度萎缩，部分上皮细胞空泡、泡沫、颗粒样变，管腔内见中量蛋白管型和细胞管型。间质见多灶性、中度炎细胞浸润，炎细胞以淋巴细胞/单核细胞为主，见少量嗜酸性粒细胞浸润，见多灶性、中度纤维化。肾动脉壁：内膜增厚（内膜厚度＞中膜厚度）。见图1A、B。
PAM、MASSON染色：上皮下可见少量嗜复红物质沉积，基底膜不厚，未见钉突及双轨，见图C、D。
免疫荧光（2个肾小球）：IgG（+）、C3（+）、IgG1（+）、IgG4（+）见毛细血管袢颗粒样沉积，IgA（-）、IgM（-）、C4(-)、C1q（-）、Fib（-），见图E、F。
电镜：半薄切片1块肾组织，可见1个肾小球，可见上皮下、基底膜内多数块状电子致密物沉积，基底膜节段增厚伴钉突样增生，节段皱缩，上皮足突广泛融合，见图G、H。
病理诊断：结合临床考虑ANCA相关性血管炎肾损害，膜性肾病Ⅰ期，慢性肾小管间质损害，肾内动脉硬化。
年5月8日复查MPO＞Ru/ml，5月10日、12日行两次血浆置换治疗，复查MPO为68.78Ru/ml，14日行第3次血浆置换治疗，15日予环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.8g冲击治疗。经治疗水肿明显减轻，血白蛋白升高，激素改为醋酸泼尼松50mg1次/d口服后出院。
6月28日我院住院复查肌酐μmol/L，将醋酸泼尼松减量至45mg/d，7月1日行第二次CTX0.8g冲击治疗。患者定期复查，血红蛋白波动在93～g/L，肌酐波动在～μmol/L，24h尿蛋白定量在9～14.9g，双下肢偶有凹陷性水肿，当地共行4次CTX0.8g治疗（累计用量4.8g）。11月15日激素减量至25mg/d，18日复查MPO＜20Ru/ml，PR3＜20Ru/ml，尿蛋白定量仍高，肾病综合征未见缓解，21日加硫酸羟氯喹0.2g2次/d。医院规律CTX0.8g/月冲击治疗，累计量至8.8g。激素规律逐月减量，年2月27日激素减量至10mg/d维持治疗。
年5月18日当地复查尿蛋白定量较前增多，双下肢浮肿，加他克莫司1mg2次/d联合硫酸羟氯喹0.2g2次/d。29日再次来我院住院。24h尿蛋白定量4.87g；尿红细胞检查（镜检）阴性/HPF，尿蛋白定性.0mg/dl，血清白蛋白36.8g/L，肌酐.6μmol/L，尿素14.66mmol/L，eGFR-EPI10.31ml/min；FK血药浓度2.5ng/ml；MPO＜2Ru/ml，PR3＜2Ru/ml，予醋酸泼尼松20mg/d口服，继续他克莫司联合羟氯喹、辅以慢性肾衰一体化治疗。经治疗后血肌酐有回降趋势，年6月18日复查血肌酐.4μmol/L。
本患者在发现ANCA相关性肾炎合并膜性肾病后，经过积极的激素、免疫抑制剂、血浆置换治疗，在MPO转阴后，尿蛋白定量减少，血白蛋白上升至正常水平，但血肌酐仍逐渐上升，预后不佳。
讨论
原发性系统性血管炎是以血管壁的炎症和血管纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病。按照受累血管的大小分为大血管炎、中血管炎、小血管炎，其中部分血管炎与ANCA相关，又称为ANCA相关性小血管炎（AASV）。ANCA相关性血管炎以急进性肾炎综合征起病，ANCA阳性，肾脏多表现为寡免疫复合物沉积的坏死性新月体肾炎。ANCA相关性新月体肾炎若存在明显的免疫复合物沉积（荧光强度≥2+），可能代表并存其他疾病，如IgA肾病、感染后肾炎或MN等。MN与ANCA相关性新月体肾炎同时发生十分罕见，自年Gaber等报道首例至今，只有较少文章报道，且都是小样本的回顾性分析和零散的病例报告。目前，最大样本量的病例回医院Zou等研究发现，在例初发ANCA相关性血管炎中行肾活检，发现11.9%（27/）合并有膜性肾病。
MN合并AASV的机制尚不清楚。一般认为是两种疾病，二者的发病机理不同。Nasr等和Tse等认为它们之间可能是因果关系，因为大多数MN和AASV是同时诊断。Hanamura等也发现MPO-ANCA阳性的膜性肾病，MPO分布于基底膜上皮下。Manabe等进一步总结认为MPO作为一种强阳离子蛋白质，可与肾小球基底膜表面阴离子结合，沉积于上皮下，随后形成MPO-ANCA免疫复合物，引起ANCA相关的MN。
有研究发现MN合并ANCA相关性新月体肾炎兼具MN和新月体肾炎的特点，发病率男性略多于女性，最常见的临床表现为肾病综合征合并急进性肾炎，蛋白尿多,常合并血尿，大多数患者存在肾功能不全表现。肾脏病理最常见的表现为新月体形成和基底膜增厚。肾脏病理及临床表现与本病例患者相符。
ANCA相关性血管炎炎合并膜性肾病的治疗以新月体肾炎的治疗策略为主，激素联合CTX最常用，临床疗效也明显优于其他方案。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于ANCA相关性血管炎的治疗指出：对于初始治疗建议使用CTX联合激素，必要时血浆置换治疗；对于病情不严重或者对CTX禁忌者，推荐替代方案为利妥昔单抗联合糖皮质激素。
AASV合并MN是罕见的，治疗及预后的研究文献很少，对预后的判定也不确定。一项80例MN合并ANCA相关性新月体肾炎的病例研究中指出，80例患者随访1周至10年，死亡4例，进入ESRD8例，肾功能进展7例。总体而言，MN合并AASV经过积极治疗，仍有37%~47%肾功能恶化，进入ERSD阶段甚至死亡，可见该病的预后差。
本患者起病时表现为肾病综合征，MPO（酶免）＞Ru/ml同时存在肾功能不全，治疗上予大剂量激素冲击，MPO仍＞Ru/ml，予血浆置换后MPO明显下降，降为68.78Ru/ml，继续激素联合每月CTX冲击治疗，后改为他克莫司、硫酸羟氯喹治疗，MPO（酶免）＜2Ru/ml，血白蛋白逐渐恢复正常，尿蛋白逐渐减少，但血肌酐逐渐升高至μmol/L，eGFR下降至11.96ml/（min·1.73m2）并出现肾性贫血，提示预后不佳。考虑与患者在发病后4个月才来就诊、延误了诊断和治疗时机有关，且有长时间不明成分的中药及蒙药服药史，尿比重下降，NAG酶升高、渗透压下降，病理提示肾小管间质损伤慢性化程度较重，也会导致肾功能缓慢进展。
总之，AASV合并MN，发病机制尚不明确，临床上常表现为大量蛋白尿、血尿和快速进展性肾功能不全，病理上以新月体形成和上皮下免疫复合物沉积为突出表现。此类疾病发病率极低，临床上容易误诊、漏诊，对于肾病综合征合并急进性肾炎的病例应考虑此二者合并存在的可能。及早肾活检可明确诊断，及时指导治疗。目前MN合并AASV样本量较少，治疗及预后判断仍缺乏经验，我们将继续随访患者，总结相关经验。
参考文献（略）
DOI：10．/cma．j．issn．-．2．02．
作者单位：北京医院1；北京，医院第一医学中心肾脏病医学部，解放军肾脏病研究所，肾脏疾病国家重点实验室，国家慢性肾病临床医学研究中心，肾脏疾病研究北京市重点实验室2
通信作者：吴杰，Email:wujie
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