年3月，医院刘志红院士和医院刘章锁团队在JAMANetworkOpen上发表了一项大型多中心临床研究，评估他克莫司是否可以作为环磷酰胺的替代方法初始治疗狼疮性肾炎(LN)。医院风湿免疫科郑朝晖教授就此研究进行分享，给广大读者带来有临床价值的干货。
图：该研究发表在JAMANetworkOpen
问
能否简单介绍一下该研究的背景以及其独特之处有哪些？
郑朝晖教授：LN的治疗主要是激素和细胞毒类药物。由于环磷酰胺的副作用多，需要探索治疗LN的替代方法，他克莫司就是其中一个重要的选择。从机制上讲，他克莫司可以抑制T细胞的活化、减少自身抗体的产生、减轻免疫复合物在肾小球的沉积，从而起到长期保护肾脏的作用。此外，他克莫司对足细胞也有一定的保护作用，包括稳定肌动蛋白细胞骨架以及抑制足细胞凋亡。
目前，关于“他克莫司是否能作为LN的初始治疗”的问题还没有很多循证医学的证据。在日本进行的一项安慰剂对照Ⅲ期研究中，观察到接受他克莫司治疗超过28周的患者，LN疾病活动指数显著降低。而我们还想知道更多相关信息，比如与环磷酰胺相比，他克莫司在初始治疗方面的有效性和安全性。据悉，我们是第一个评估他克莫司与IVCY在LN患者中安全性和有效性的大规模随机临床试验。
该研究是随机、多中心、开放标签、平行、非劣效性的大规模临床研究。共纳入例LN患者，包括Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅲ+V和IV+V型LN。随后被1:1分配到他克莫司组和环磷酰胺组，观察24周。两组患者都接受了静脉内甲基强的松龙冲击治疗（0.5g/d，3天），随后改为口服强的松[以0.8mg/kg/d（最大剂量45mg/d）]，持续4周；后每2周逐渐减量5mg/d至20mg/d；再后来每2周减量2.5mg/d至维持剂量10mg/d。通过这项研究，我们可以评估他克莫司是否可以替代环磷酰胺作为LN的初始治疗。
问
该研究发现，治疗LN的他克莫司的缓解率（83%）不劣于环磷酰胺（75%），您对此怎么看？除了缓解率，其他指标如SLEDAI评分、24小时尿蛋白等在两药之间是否有区别？
郑朝晖教授：该研究的主要终点是观察24周时的完全或部分缓解的患者比例。从研究结果中也看到，24周时，他克莫司的完全缓解率是49.6%，部分缓解率是33.3%，总缓解率是83%；环磷酰胺的完全缓解率为36.3%，部分缓解率为38.7%，总缓解率是75%。这个结果跟既往的小规模研究结果基本一致。
*注：完全缓解定义为每24小时蛋白尿＜0.5g，血清白蛋白≥3.5g/dl，稳定的肾功能（即SCr在参考范围内或增加≤基线的15%）。部分缓解定义为每24小时蛋白尿＜3.5g，并且比基线下降50%以上，血清白蛋白≥3.0g/dl，肾功能稳定。
此外，不同病理类型的LN对药物疗效反应也不同。研究中可以看到，除了IV＋V型LN外，其他所有LN分型中他克莫司的缓解率都高于环磷酰胺，尤其在V型LN中表现最突出——他克莫司达到68.4%，而环磷酰胺只有44.4%。说明在V型LN患者中使用他克莫司作为初始治疗可能会得到更多获益。当然这个猜测也需要更多大样本、多中心的研究去证实。
该研究的次要疗效评估包括SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分、免疫参数（补体C3、C4以及抗dsDNA抗体）和肾功能[24小时蛋白尿、血清白蛋白、SCr水平和估计的肾小球滤过率（eGFR）]。
其中，SLEDAI评分在两组之间也是有差异的。12周和24周时，他克莫司组的SLEDAI评分下降趋势优于环磷酰胺组。而且他克莫司组尿蛋白减少更快。
肌酐水平虽然在24周的观察期内有小的增加，但是增加的值没有超过基线的15%。其他指标包括血浆白蛋白、补体、抗dsDNA抗体转阴的概率在两组之间无差别。
问
研究指出，他克莫司的安全性优于环磷酰胺，这对临床有什么指导意义？
郑朝晖教授：他克莫司和环磷酰胺在整个LN的初始治疗过程中，都有一些不良事件，但大部分不良事件都是轻度或中度。在严重不良事件的发生上，他克莫司组的不良事件发生率低于环磷酰胺组（8.9%VS16.2%）。
此外，他克莫司相对于环磷酰胺最大的优势就是可以降低卵巢早衰的风险。如果使用他克莫司作为LN的初始治疗，对减少卵巢毒性有很大的帮助。
总体上来说，这个研究已经得出了一个非常令人鼓舞的结果。在以后的临床实践中，他克莫司可以作为LN初始治疗的一个选择。
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