肾病综合征的内分泌功能异常
引言—肾病综合征的特征是肾小球对大分子物质的通透性明显增加。在这类患者中，由此导致的经尿液丢失白蛋白和激素结合蛋白是引起多种代谢紊乱和内分泌异常的原因。
本专题将重点介绍甲状腺功能、维生素D和钙代谢的变化，对脂质代谢的影响将在别处讨论。(参见“肾病综合征患者的血脂异常”)
甲状腺功能检查—在肾病综合征患者中，甲状腺功能检查结果多变，这主要取决于尿液中蛋白丢失的程度。另外，其他常见于肾病综合征患者的因素，例如低白蛋白血症、血清游离脂肪酸浓度增加，以及呋塞米的使用，也可影响甲状腺功能检查结果。(参见“甲状腺功能的实验室评估”)
肾小球滤过率相对正常—经尿液丢失甲状腺素(T4)结合球蛋白(thyroxine-bindingglobulin,TBG)、其他甲状腺激素结合蛋白(甲状腺素运载蛋白和白蛋白)以及与它们结合的T4，会导致约50%肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)相对正常的肾病患者出现较低的总T4水平。血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)水平也可能因结合减少而偏低。血清T3和T4与血清白蛋白水平常呈良好的相关性。与此同时，血清反T3(reverseT3,rT3)水平也偏低。
尽管有以上这些改变，但在临床上，肾病患者的甲状腺功能通常正常(参见“甲状腺功能的实验室评估”)：
●生理学上重要的血清游离T4和T3水平正常，血清促甲状腺素(thyrotropin,TSH)水平也正常。
●血清T3/T4比值一般正常，提示T4向T3的转化没有受到影响，所以T3的产生速率正常。
因此，在这类患者中，通常不需要甲状腺激素替代治疗。但是，偶有甲状腺功能储备有限或正在使用固定剂量T4的肾病综合征患者可能因T4经尿液丢失而出现甲状腺功能减退。先天性肾病综合征患者由于蛋白大量经尿液丢失可出现甲状腺功能减退，而双侧肾切除可以纠正甲状腺功能异常。
肾衰竭—当肾功能受损并发肾病综合征时，甲状腺功能检查结果的异常程度比只存在肾衰竭或肾病综合征时更严重。如果在临床上怀疑此类患者有甲状腺功能减退，应当检测血清TSH。尽管如此，临床上大多数患者的甲状腺功能仍然正常。(参见“慢性肾病患者的甲状腺功能”和“非甲状腺疾病中的甲状腺功能”)
糖皮质激素的影响—糖皮质激素是治疗肾病综合征的常用药物，可小幅减少TSH分泌并抑制外周T4向T3转换。净效应可能是血清T3水平和血清基础TSH水平持续偏低，而血清rT3水平升高。因此，血清游离T4水平可能是甲状腺功能状态的最佳指标。对于血清游离T4水平偏低的患者，可能应按甲状腺功能减退治疗。
与甲状腺功能不全相关的肾脏疾病—肾病综合征的一些原因与自身免疫性甲状腺疾病有关。例如膜性肾病与自身免疫性甲状腺炎(桥本病)和Graves病均有关。已有报道称在Graves病患者的肾小球免疫沉积物中发现了抗甲状腺抗体，在这一特定病例中，切除甲状腺能使抗甲状腺抗体消失、尿蛋白减少(但并未完全缓解)和GFR稳定。相反，采用放射碘治疗Graves病患者会导致出现膜性肾病和增生性肾小球肾炎。目前仍不清楚肾脏疾病和甲状腺病的关联机制。
维生素D和钙代谢—肾病综合征与经尿液丢失维生素D结合蛋白(vitaminD-bindingprotein,VDBP)有关，VDBP是一种分子量为59kDa的蛋白质，肾病综合征时更容易经肾小球被滤过。在血清中，骨化二醇(25-羟维生素D；是最具活性的代谢产物骨化三醇的前体)主要与VDBP结合，因此也会随尿液排出。(参见“维生素D概述”，关于‘代谢’一节)净效应是血清骨化二醇水平下降，而骨化三醇水平正常或下降。但是，生理学上重要的血清游离骨化二醇水平通常正常，提示总水平的下降是由于丢失了与VDBP结合的部分。
维生素D代谢的这些改变对钙平衡的生理影响尚不明确。低钙血症是肾病综合征的一个常见表现，这主要是因为低白蛋白血症诱导的钙与白蛋白结合减少。一般情况下，血清白蛋白水平每降低1g/dL(10g/L)，血清总钙水平约降低0.8mg/dL(0.2mmol/L)。由低白蛋白血症诱导的血清总钙水平偏低并不影响在生理学上重要的游离(或者离子状态)钙水平。利用以下的公式，可以对存在低白蛋白血症时测得的血清钙水平进行校正：
Corrected[Ca]=Measuredtotal[Ca]+0.8x(4.5-[alb])
公式中血清钙与白蛋白水平分别以mg/dL和g/dL为单位。因此，如果测量值分别为7.6mg/dL和2.5g/dL：
Corrected[Ca]=7.6+0.8x2=9.2mg/dL
据报道，部分患者的低钙血症与低白蛋白血症不成比例，是由于血清骨化三醇水平偏低。这些患者的离子钙水平下降而血清甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)水平继发性升高。随后甲状旁腺功能亢进可导致以混合性骨软化-纤维性骨炎为特征的骨病，关于这类骨病组织学改变的总结参见其他专题。(参见“骨活检和肾性骨营养不良的诊断”)
在肾病综合征患者中，真性低钙血症和骨病的发生频率仍不清楚，因为许多研究者发现钙和骨代谢相对正常。例如，一则报道对6例有肾病综合征但肾功能正常的成人进行了评估。尽管血清骨化二醇水平有所降低，但血清离子钙、骨化三醇和PTH水平都正常，组织学上也没有骨病的迹象。其他研究者也注意到肠钙吸收和骨组织学均正常。
总而言之，仅部分肾病综合征患者会发生具有临床意义的维生素D、钙和骨代谢异常。提出的诱因包括年龄增长、病程长、肾功能不全、大量蛋白尿和使用糖皮质激素治疗。另一种经实验动物证实的可能性是，大量蛋白尿导致肾小管损伤，从而妨碍骨化三醇生成。
治疗—对于肾病综合征患者，不常规推荐应用维生素D替代治疗(采用维生素D2或维生素D3)。然而，对于伴有血清离子钙水平持续下降和/或骨组织学异常的病程迁延或复发的肾病综合征患者，维生素D替代治疗可能有帮助。
对于肾病综合征患者，钙和维生素D代谢情况的最佳评估尚不清楚。如果患者有低钙血症的症状，或者通过上文公式计算出的校正血清钙水平偏低，我们检测患者的血清离子钙水平；检测血清PTH水平也可能有帮助。
如果给予维生素D，口服治疗可能即足够。有关肾病综合征实验动物的研究发现，骨化二醇的吸收正常。在人类中也发现了类似的结果。例如，一项研究显示，肾病患者口服骨化二醇可以维持血清骨化二醇水平正常，如果肾功能正常，则能转化为骨化三醇；这些改变伴随着低血清离子钙水平和继发性甲状旁腺功能亢进被纠正。
出现慢性肾衰竭的肾病综合征患者因相应的骨化三醇合成减少而常常出现维生素D相关骨病的风险增高。这一问题将单独讨论。(参见“成人慢性肾病治疗概述”和“儿童慢性肾脏病的管理概述”)
长期使用糖皮质激素对肾病综合征儿童骨密度的影响将单独详细讨论。(参见“儿童特发性肾病综合征的治疗”)
糖皮质激素代谢—皮质醇结合球蛋白(cortisol-bindingglobulin,CBG)也在肾病患者的尿液中丢失，血清皮质醇水平可能降低。然而，与T4一样，非结合皮质醇的百分比增加，血清游离皮质醇水平正常，并不会出现有症状的低皮质醇症。
在肾病患者中，由于经尿液丢失CBG导致皮质醇水平低下，促皮质素(ACTH)刺激试验可能显示反应欠佳。如果患者进展至肾衰竭，ACTH刺激试验可能正常，因为此时经尿排泄的CBG减少。
总结与推荐
●肾小球滤过率(GFR)相对正常的肾病综合征患者可出现总T4、T3和反T3(rT3)水平偏低，但血清游离T4和T3水平、T3/T4比值和促甲状腺素(TSH)水平正常。此类患者在临床上通常甲状腺功能正常，一般不需要甲状腺激素替代治疗。当GFR下降时，甲状腺功能检查结果异常程度可能更严重。如果临床上怀疑此类患者有甲状腺功能减退，应当检测血清TSH水平。(参见上文‘肾小球滤过率相对正常’和‘肾衰竭’)
●糖皮质激素用于治疗肾病综合征可引起血清T3和基础血清TSH水平偏低，血清rT3水平升高。对于此类患者，血清游离T4水平可能是反映甲状腺功能状态的最佳指标。血清游离T4水平偏低的患者应按甲状腺功能减退治疗。(参见上文‘糖皮质激素的影响’)
●在肾病综合征患者中，血清骨化二醇(25-羟维生素D)和骨化三醇水平可能有所降低，但在生理上重要的血清游离骨化三醇水平通常正常。然而，由低白蛋白血症引起的低钙血症常见；这不会影响生理上重要的游离(离子)钙水平。如果患者有低钙血症的症状或者通过上文公式得出的血清钙水平校正值偏低，我们检测其血清离子钙水平；检测血清甲状旁腺激素(PTH)水平可能也有帮助。(参见上文‘维生素D和钙代谢’)
●对于肾病综合征患者，不常规推荐应用维生素D替代治疗。然而，对于血清离子钙水平持续性下降和/或骨组织学异常的患者，这一治疗可能有益。如果给予维生素D，口服治疗可能即足够。(参见上文‘治疗’)
●尽管血清皮质醇水平可能会因皮质醇结合球蛋白(CBG)经尿液丢失而降低，但血清游离皮质醇水平正常，不会出现有症状的低皮质醇症。(参见上文‘糖皮质激素代谢’)
致谢—本文作者和编辑们感谢对这一专题的早期版本做出贡献的NuhadIsmail,MD。
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参考文献
[1]HarrisRC,IsmailN.Extrarenal
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