作者：柳静文郝英霞高广周（医院）
导读HCV是单股正链RNA病毒，具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，HCV持续复制并表达病毒蛋白形成免疫复合物，可引起慢性肝损伤和多种肝外表现（Extrahepaticmanifestation，EHM）。
HCV感染可累及多个系统的器官或组织，如血液系统［混合型冷球蛋白血症（Mixedcryoglobulinemia，MC）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma，NHL）等］、皮肤、内分泌、肾脏和风湿性疾病等。今天我们一起来看慢性HCV感染相关的血液系统疾病。
一、血液系统疾病01
HCV感染与MC
HCV感染导致的EHM中最常见和研究最多的是MC。冷球蛋白是指血液中一种特殊类型的微量免疫球蛋白，在温度＜37℃条件下出现可逆性沉淀。一项荟萃分析发现，约91%的MC患者存在活动性HCV感染，40%～60%的HCV感染者中均存在循环冷球蛋白，冷球蛋白中常含大量HCV抗原和（或）抗-HCV。根据免疫球蛋白克隆性将冷球蛋白分为3种类型：Ⅰ型由单克隆的IgA或IgG组成，常与淋巴组织增殖性疾病有关；Ⅱ型由多克隆的IgG和单克隆的IgM、IgG、IgA组成；Ⅲ型由多克隆的IgM和IgG组成。同时存在Ⅱ型和Ⅲ型的冷球蛋白血症称为MC。冷球蛋白血症与肝脏病变的严重程度相关，来自希腊的研究发现冷球蛋白血症能加速HCV患者肝纤维化。一项包含19个研究共例慢性HCV感染者的荟萃分析发现，合并MC的HCV感染者其肝硬化发病率明显高于无MC的患者（40%vs17%），提示MC与肝硬化存在显著关联。
MC是一种以中、小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎，其临床表现具有多样性，常见的症状有紫癜、关节痛、关节炎、乏力和周身不适等，部分患者可表现为周围神经病变和肾小球肾炎，亦有部分患者无临床症状。MC以皮肤损伤最为常见，95%的患者存在皮肤脉管炎，表现为下肢可触及性紫癜、瘀斑，乃至坏死性溃疡。皮肤活组织检查可发现小血管免疫复合物性血管炎伴单核细胞浸润，部分标本可检出HCV抗原。HCV感染相关MC患者中的35%～60%可出现不同程度的肾损伤，仅有少数患者进展至急性肾衰竭，常见的病理类型是膜增生性肾小球肾炎（MPGN），特征性病理学表现为毛细血管内冷球蛋白血栓形成。手足外周神经病变是MC的严重并发症，多表现为皮肤感觉异常，如麻木感、灼热感、针刺感、蚁爬感及不同程度瘙痒等。
HCV相关MC的诊断可参照年欧洲多国专家组制订的诊断分类标准，包括临床症状（如皮肤紫癜、全身表现、关节/血管神经受累）和实验室检查（补体C4减少、冷球蛋白M阳性、类风湿性因子阳性）等指标。对于有临床症状的MC患者，若HCVRNA阳性，应进行积极的抗HCV治疗。应用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林可改善半数以上患者的MC临床症状、病毒学和免疫学应答，具有较好的远期疗效，但停药后易复发。以索磷布韦为代表的直接抗病毒药物（DAAs）在治疗HCV相关MC时表现出良好的疗效和安全性，对缓解血管炎的临床应答率达%。
02
HCV感染与NHL
HCV可直接感染B淋巴细胞，促进B淋巴细胞增殖，其可能的机制包括通过HCVE2糖蛋白直接作用于B淋巴细胞表面的CD81分子或直接结合并激活HCV特异性B淋巴细胞受体。通过特定基因易位、B淋巴细胞活化因子的刺激及其他作用等机制，引起凋亡表型的损失，从而导致MC患者进展为低分化NHL，约65%的HCV相关NHL累及结节外的组织，特别是涎腺和肝脏。HCV也与侵袭性弥漫性大B淋巴细胞NHL相关，多半是由于HCV直接感染B淋巴细胞所致。最常见的MC相关性NHL主要亚型包括弥散性大B淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤和淋巴浆细胞病等，滤泡型淋巴瘤少见。部分研究发现低度恶性的B淋巴细胞淋巴瘤在抗病毒治疗清除HCV后可缓解。因此对于低分化NHL，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和脾淋巴瘤应当筛查HCV感染，进而行抗病毒治疗。
摘自:柳静文,郝英霞,高广周.慢性HCV感染的肝外表现研究进展[J].临床肝胆病杂志,,34(7):-.
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