本文原载于《中华临床感染病杂志》年第3期
近年来，随着全口服直接抗病毒药物(Direct-actingantiviral，DAA)的临床应用，慢性丙型肝炎(CHC)患者的治疗较之前已彻底改变，95%的CHC患者经短期DAA全口服治疗后可达到病毒学治愈，而老年患者也能获得90%的病毒学治愈率[1]。据模型估计，至年大多数国家HCV总感染率下降，但HCV相关的并发症和病死率将随HCV感染人群的老龄化而升高[2]。相比年轻患者，老年患者合并心脏病、糖尿病及高血压等基础病较多，耐受性差，抗病毒治疗受到限制，这仍是临床上棘手的问题。老年患者的健康风险较年轻人显著增加，越来越多的医疗资源被用于治疗HCV相关肝脏疾病，包括肝硬化、肝细胞癌(HCC)、肝移植等。这不仅增加了患者经济负担，也给照顾这些患者的临床医师和医疗保健系统带来了挑战[3,4,5,6]。因此，老年HCV感染者带来的公共卫生问题不容忽视。本文将针对老年CHC人群的疾病特点和治疗进展进行综述。
1 老年人群HCV感染的流行病学
过去，中国被认为是HCV感染的高流行地区，根据年进行的全国流行病学调查显示，血液或血制品输注是HCV主要的感染途径，自年以来对献血人员进行强制性HCV筛查和强化安全注射及有创操作等切断血液传播途径后，HCV感染率急剧下降，从年的3.2%降至年的0.43%，但之前感染的人群目前正逐步步入老龄阶段[7]。
年我国血清流行病学调查显示，1～59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%，50～59岁人群为0.77%[8]。年全球流行病学研究表明，抗-HCV阳性率随年龄增长而升高，在55～64岁组达到高峰(2.7%～9.8%)[9]。医院大数据的研究显示，在手术科室和非手术科室中，≥65岁人群抗-HCV阳性率分别为0.88%和0.9%，均高于住院患者的抗-HCV阳性率(0.85%)[10]。我国一项至年HCV感染率的研究显示，在各年龄组中，≥60岁的老年组中观察到了更高的HCV感染的发病报告率(Reportingincidence，RI)，除5～9、10～14和15～19岁年龄组外，所有年龄组的RI从至年均有所增加，尽管HCV新发感染已转向年轻人为主，但目前HCV感染仍在老年人中较为普遍。此外，该研究还发现，男性HCV感染的RI高于女性，但差异并无统计学意义(P0.05)[11]。
2 老年人群HCV感染的特点
2.1 老年人群HCV感染的自然病程特点
HCV感染者中约55%～85%可发展为慢性肝炎，20%～30%的慢性感染者可发展为晚期纤维化和肝硬化。在肝硬化患者中，每年约2%～5%可发展为失代偿期肝硬化或HCC[6,12]。研究证实，HCV感染持续时间长可导致老年HCV感染者健康风险增加，而且感染时间越长，进展至肝硬化和HCC的风险越高[13]。同时，年龄和感染持续时间一样，在丙型肝炎进程中起到重要作用[14,15,16]。美国一项纳入了超过16万例CHC患者的回顾性队列研究显示，即使已经校正了包括糖尿病、肥胖等代谢因素的影响，≥65岁CHC患者发生肝硬化、HCC和各种原因导致死亡的风险分别为20～49岁的1.14、2.44和2.09倍[17]。另外，感染的年龄是影响丙型肝炎纤维化进展的主要因素[14,15]。HCV相关肝硬化进展速率随年龄增长而呈指数增加，而且老年患者中肝纤维化程度逐年持续加速恶化[18]。据报道，31岁的CHC患者在30年内发展为肝硬化的风险是20岁患者的12.29倍(95%CI3.06～49.40)[19]。21～30岁感染HCV的个体发展为肝硬化的中位时间为33年，而40岁以后则只需16年[13]。另一项研究表明，初始感染年龄≥50岁的患者，进展为HCC的平均时间为15年，而对于初始感染年龄50岁的患者，则需要32年。并且感染发生在50岁之后的患者较50岁之前的患者肝纤维化进展速度明显加快[20]。Poynard等[15]分析指出，肝纤维化的进展速度与感染年龄直接相关，在单变量分析中，20岁以前感染的患者中仅2%会在20年内发生肝硬化，但在50岁以后的感染者中则达63%。
年龄与肝纤维化和肝硬化的相关性在大规模欧洲队列和亚裔人群中得到进一步证实。法国一项针对例(其中例≥65岁，包括65～80岁例，80岁例)CHC患者的回顾性研究发现，感染年龄越高，肝活检时纤维化程度越严重(P0.)，即使经感染持续时间校正后依然如此。另外，无论肝纤维化血清标志物检测还是肝活检，年龄(≥65岁)与肝纤维化程度显著相关。≥65岁组肝纤维化评分≥F2的患者比例显著高于65岁组(73%比35%，P0.)；80岁组患者的肝硬化比例高于65～80岁组(58%比37%，P0.)，65岁组患者更低(14%)[21]。针对例亚洲移民进行的研究中，肝脏活检显示，11%的亚洲人在26～40岁出现肝硬化，33%在41～60岁出现，而60岁的人群中78%存在肝硬化[22]。多队列自然病史模型研究发现，HCV相关肝硬化及其并发症的主要受累者为60岁以上人群[13]。年龄60岁被认为是HCC发生的独立风险因素之一[23]。
2.2 老年人群疾病相关特点
老年CHC患者往往合并基础疾病。研究发现，47.1%的非HCV感染者和70.5%的慢性HCV感染者合并至少1种基础疾病，且老年患者较年轻患者更容易合并多种基础疾病，包括食管、胃和十二指肠疾病最常见(41.7%)，其次是高血压疾病(31.4%)和代谢紊乱(28.2%)等[24]。
此外，老年患者还容易出现肝功能损害，年龄相关的特异性变化包括肝实质体积缩小、线粒体数量减少、血流灌注下降、脂质堆积以及纤维化等[25]。除肝脏本身病变外，HCV感染还可引起多种免疫失调相关的全身性或器官特异性病变，如肾小球肾炎、糖尿病或甲状腺炎等。另外，HCV感染可导致持续的系统性炎症，而后者与肝外结局相关，包括肝外恶性肿瘤[12,26,27]、心血管代谢综合征以及神经认知障碍等，这在老年人群中更加明显[6]。
老年人群中还观察到更高的肾小球滤过率(eGFR)估计值下降风险。在65岁的老年人群中，eGFR1年下降幅度为0.8～1.4mL·min－1·1.73m－2[28]。因此，为避免干扰药物代谢以及毒性反应增加，需要根据患者的肝肾功能而制定恰当的给药方案，选择无禁忌指征的药物并根据需要及时进行剂量调整。
2.3 老年人群合并用药及DDI
老年HCV感染者合并症多，合并用药也更多。来自日本的研究数据显示，60岁以上的慢性HCV感染人群中同时使用≥7种药物治疗的比例10%[24]。一项来自真实世界的队列研究发现，合并用药的老年HCV感染者数量较年轻患者明显更多(79%比51%，P0.0)，与65岁患者相比，≥65岁患者发生DDI的比例明显更高(54%比28%，P0.0)，在65～74岁与≥75岁的患者之间，DDI的发生率无统计学意义(55%比51%，P0.05)[29]。
如上所述，老年人群由于大量的基础疾病和伴随用药以及肝肾功能下降，用药选择相对困难，由此产生的DDI加剧了治疗管理的挑战性。
3 老年人群HCV感染的抗病毒治疗进展
3.1 聚乙二醇化干扰素(PegIFN)联合利巴韦林(RBV)治疗(PR时代)老年人群HCV感染的治疗困境
在DAA时代之前，我国以PegIFN联合RBV为CHC患者的标准抗病毒治疗方案。然而，该方案的持续病毒学应答(SVR)率不够理想，且在老年患者中更低。PROPHESYS研究显示，接受PegIFN联合RBV治疗的基因型1亚组中65岁CHC患者SVR率与≤65岁相比显著降低(29.8%比43.0%，P＝0.)，而复发率显著升高(43.1%比26.7%，P＝0.)[30]。这可能由于老年患者常因血细胞减少、流感样症状以及中枢神经系统效应而频繁中断治疗和/或减少剂量，因而应答较差[6]。年中国丙型肝炎管理指南也指出≥70岁是IFN治疗的相对禁忌证[31]。
3.2 DAA在老年HCV感染患者中的有效性与安全性
自年第一代DAA上市以来，从最初的联合IFN或RBV，到目前的全口服制剂，其对于老年HCV感染者的治愈率90%。无IFN全口服DAA方案已被欧美与亚太指南推荐作为HCV感染的一线治疗方案[32,33,34]。截至年12月，已在中国获批的全口服DAA方案包括基因特异型达拉他韦/阿舒瑞韦(DCV/ASV)、奥比帕利/达塞布韦(OBV/PTV/ritonavir＋DSV，即PrOD或3D)、艾尔巴韦/格拉瑞韦(EBR/GZR)、索磷布韦/来迪派韦(SOF/LDV)、以及泛基因型方案达拉他韦/索磷布韦(DCV/SOF)、索磷布韦/维帕他韦(SOF/VEL)、格卡瑞韦/哌仑他韦(GLE/PIB)。国产DAA则以泛基因型丹诺瑞韦/拉维达韦(Danoprevir/Ravidasvir)(拉维达韦暂未获批)为代表。
探索年龄与全口服DAA方案疗效的研究为数不多，部分原因在于老年人群往往排除在临床研究之外。截至目前，各个DAA的Ⅲ期临床试验报告的SVR12率为90%～%，且不受年龄以及是否合并肝硬化等基线特征的影响[35,36,37,38,39,40,41,42,43]。而且，DAA治疗期间包括老年人群在内的患者报告的结果(Patient-reportedout
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