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陈楠单克隆抗体治疗在肾脏病中的应用

陈楠教授

陈楠,主任医师,教授,上海第二医院肾内科科主任,医学博士,博士生导师,现任中华医学会肾脏病学会常务委员,上海肾脏病学会副主任委员,国际肾脏病学会和法国肾脏病学会会员,以及“上海市医学领先专业重点学科”学科带头人,《中华肾脏病杂志》、《肾脏病与肾移植透析杂志》、《临床肾脏病杂志》常务编委,《中国实验杂志》、《中西医结合杂志》编委,并入围“上海市卫生系统百名跨世纪优秀带头人”计划。曾赴法国巴黎第五、第六大学附属TENON医院肾脏科(前国际肾脏协会主席Richet教授)和Necker医院肾脏科(前终生国际肾脏协会主席Humburger教授)临床和实验室工作学习。在法六年期间获巴黎五大肾脏专科医生、巴黎六大外籍主治医生和法兰西学院外籍住院医生等学位。

生物制剂是指应用生物技术获得的微生物、细胞、动物和人源的组织和液体等生物材料制备的,用于疾病预防、治疗和诊断的药品。近年来单克隆抗体飞速发展,是未来临床诊治的发展方向。生物制剂针对发病机制中的特定环节,其主要药物包括单克隆抗体、可溶性生物因子受体等,还包括生物因子本身。

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目前已上市的生物制剂有靶向TNF-α的etanercept(依那西普)、infliximab(英夫利昔单抗)、Adalimumab(阿达木单抗),靶向IL-1的anakinra,靶向B细胞的Rituximab(利妥昔单抗)、Belimumab,靶向C5补体的Eculizumab(艾库组单抗)等;多项生物制剂正在研发过程中,包括golimumab、certolizmabpegol、rilonacept、tocilzumab等等。Rituximab(利妥昔单抗)为人/鼠嵌合型单克隆抗体,与细胞膜上CD20抗原特异性结合,导致CD20不与抗体竞争性结合;CD20位于前B和成熟B淋巴细胞表面;Rituximab可以抑制B细胞增殖,诱导B淋巴细胞凋亡。RTX在难治性肾病综合症(微小病变、局灶节段硬化性肾小球肾炎、膜性肾病)、ANCA相关性血管炎、狼疮性肾炎中取得了不错的疗效。RTX治疗IMN可特异结合CD20(仅表达于B细胞),诱导B细胞凋亡;RTX消耗B细胞,抗PLA2R抗体滴度下降,减少蛋白尿并改善IMN病理损伤。CD20/19可作为B细胞发育中期标志物,监测RTX效果。

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一项荟萃研究为了评估RTX治疗肾小球肾炎(FSGS)的疗效,纳入14个研究、86例反复复发和激素依赖MCD/FSGS患者。结果显示RTX治疗后复发次数从1.3(0–9)次/年下降至0(0~2)次/年(P0.);RTX治疗后蛋白尿从2.43(0~15)g/24h到0(0~4.89)g/24h(P0.);RTX治疗后血清白蛋白从2.9(1.2~4.6)g/l上升到4.0(1.8~5.09)g/l(P=0.)。医院关于RTX治疗难治性FSGS的研究纳入激素依赖性/反复复发性NS患者30例,CTX,MMF,CsA/Tac等均不能控制病情。结果证实,治疗前后患者平均复发次数由4次下降至0.13次。

有欧洲研究评估了RTX治疗狼疮性肾炎的有效性,结果显示用利妥昔单抗治疗例肾活检证实LN患者12个月后,蛋白尿、血清白蛋白、蛋白/肌酐比和eGRF等指标均有好转。RAVE研究和RITUXVAS研究同时发表RTX治疗ANCA相关性血管炎的有效性研究结果,证实RTX诱导血管炎缓解的疗效不劣于口服CTX。

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