本文由首都医科医院梁颖翻译、沈颖审校，本文已经发表在《儿科学大查房》年第八期。
病例介绍
病例1
患儿男，13个月，主因生长发育停滞1年就诊。能够独坐，偶有腿痛。面色苍白，体重7.9kg，血压正常。实验室检查提示贫血[血红蛋白9g/dL（90g/L）]，酸中毒[二氧化碳浓度12mEq/L（12mmol/L）]，氮质血症[尿素mg/dL（41.8mmol/L）]；肌酐[2.44mg/dL（Mmol/L）]，低钙血症[钙浓度5.6mg/dL（1.40mmol/L）]，低钙原因需要进一步检查。尿液检查提示尿比重为1.，蛋白尿1+，肾脏超声提示双侧肾脏发育不良，医师选择了腹膜透析做为其肾脏替代治疗模式，同时将其列入肾移植等待名单。
病例2
患儿女，14岁，面部、下肢皮疹3月，体重下降4.5kg。既往病史无特殊，否认性接触史，无疫区旅行史，无宠物，无蜱接触史。哥哥为I型糖尿病患者，母亲为甲状腺功能减退症患者。查体示高血压，血压/90mmHg（1mmHg=0.kPa），颊部有红色斑疹，下肢可见明显紫癜。实验室检查提示血清肌酐2.5mg/dL（μmol/L）；估算肾小球滤过率（eGFR）为34mL·min-1·1.73m-2，尿素75mg/dL（26.8mmol/L）；抗核抗体及抗双链DNA抗体为阳性。尿分析查提示潜血3+，蛋白尿4+，每高倍视野（HPF）红细胞数为10~20，1个红细胞管型/HPF。尿蛋白/尿肌酐比值为2.5（参考值0.2）。肾脏活检提示新月体性弥漫增生性肾小球肾炎（世界卫生组织分型Ⅳ系统性红斑狼疮性肾炎）。
儿童和青少年慢性肾脏病
年，美国国家肾脏基金会发布了题为“肾脏疾病预后质量倡议”的循证临床实践指南，该指南对各种类型的肾病，主要根据肾损伤标记物及肾功能损害程度[肾小球滤过率（GFR）]定义是否为慢性肾脏病（CKD），并明确CKD两个独立的诊断标准，包括①肾脏结构和（或）功能异常长达3个月以上，伴或不伴有GFR下降，可有肾脏病理性改变或肾脏损害标志物改变，包括血常规及尿液分析结果异常、肾脏影像学检查异常等。②GFR60mL·min-1·1.73m-2超过3个月或更长，伴或不伴有肾脏损害。表1是关于CKD的分期，有助于初级保健医师对CKD的认识。
儿童慢性肾脏病（chromickidneydiseaseinchildren，CKiD）研究是一项关于儿童轻至中度CKD的纵向队列研究，评估患儿疾病预后的相关危险因素，观察患儿神经认知、生活质量的改变以及心血管并发症和生长不良等[1]。这项研究得出了一个运用血肌酐，身高和系数（k）计算eGFR的更精准公式[eGFR=k（身高cm）/血肌酐]，最新更新的系数k为0.。
儿童CKD流行病学及发病机制
年至年国家健康及营养调查数据显示，成人中的CKD发生率为万/2亿，其中数百万人都存在危险因素。CKD在儿童中的流行病学分布尚无数据，估计每年每一百万儿童中有82例新发病例。国家有登记在册的数据是每年每百万儿童中有15例儿童新诊断为终末期肾病（ESKD）。青春期发病ESKD的10年生存率为80%，高于成人。与美国正常儿童的死亡率相比较，患病儿童的死亡率升高了30倍。在这个调查中，年龄小、男性、白种人、亚洲籍及肾移植者的存活率较高[2]。
不同年龄儿童ESKD的病因并不相同，年龄较小患儿肾脏及泌尿道结构异常的比例较大，而年龄较大患儿多由肾小球疾病引起[2]。造成CKD的最常见的获得性或先天性疾病包括肾小球肾炎（33%）；膀胱输尿管反流、梗阻或感染（25%）；遗传性肾病（16%）；发育不良（11%）；血管病变（5%）。非裔美国人和拉丁美洲人CKD病因多为肾小球疾病。随着儿童肥胖和Ⅱ型糖尿病的发生率升高，成人期CKD的发生率也随之升高，但在ESKD患儿中，仅有2%合并有肥胖和糖尿病，成人肾脏病医师缺乏对CKD儿童期的特点的了解，造成了患儿从儿童到成人转变期的健康管理的困难。例如在成人，CKD最常见的病因是糖尿病，与儿童有所不同。CKD患儿的健康管理将在文进行讨论，可总结为表2。
CKD的病理机制
CKD的病程取决于原发的肾脏损害程度、肾单位损失程度以及肾单位损失的年龄，因为不同年龄的肾单位储备情况不同。当有感染、脱水、药物、毒物诱发急性肾功能损害时，会加速肾脏结构的损伤进程。肾脏功能的损害可能源于某次疾病如急性肾小球肾炎，或长期损害如膀胱输尿管反流、慢性感染、梗阻性肾病，或是由糖尿病、狼疮、慢性肾病等造成的肾脏反复损伤。其他影响CKD进程的因素还包括宿主的易感性、诊断前的病程长短、药物治疗的时间、高血压及蛋白尿情况。在生长发育的关键时期如婴儿期、青春期等，随着体重增长，肾小球滤过率的需求也相应增加，而肾单位保持不变，肾脏功能相对降低。
临床表现和实验室检查有助于CKD的早期诊断。肾脏发育不良常表现为水和电解质的丢失以及生长不良。肾小球疾病常表现为高血压、血尿（镜下血尿或肉眼血尿）、水肿及尿检异常，而肾小管间质性疾病常表现为明显电解质丢失（低钾血症和低磷血症）、多尿、烦渴、尿液浓缩功能降低、遗尿、代谢性酸中毒、不伴水肿和高血压。除了上述因素，CKD的进程还跟血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的应用有关。“严格控制血压和应用ACEI的对慢性肾衰竭进程的影响”这一随机对照试验对例3~18岁应用雷米普利（ACEI药物）治疗的患儿进行评估，发现严格的血压控制及早期降低蛋白尿水平能有效延缓由原发性肾小球疾病或肾脏发育不良引起的CKD进展[3]。
免疫与CKD
患有CKD或ESKD的儿童，包括进行血液透析或肾移植后的患儿，免疫应答减弱或免疫接种后疫苗有效期缩短，故相对于正常儿童，此类患儿虽然接种了疫苗，但仍有疾病易感性[4]。特殊疾病状态（如系统性红斑狼疮、肾病综合征、透析、肾移植）或治疗的药物都会影响免疫功能，从而使得他们接种的疫苗不能很好起效。CKD的患儿应该接受疾病控制和预防中心建议的疫苗接种，但使用免疫抑制剂的患儿不应接种肝炎病毒的疫苗，接种乙肝病毒和肺炎链球菌疫苗时需要格外慎重。
接受透析尤其是血液透析的患儿，由于免疫能力低下，更易于在接种乙肝病毒疫苗时因为快速免疫应答不足而造成病毒播散感染。如果接种后未出现保护性抗体，则需要进行再次接种。若患儿仍未获得免疫，不建议进一步行免疫接种。肾病综合征及CKD患儿易感染肺炎链球菌，建议接种13价肺炎链球菌结合疫苗，并要在2岁后（至少离接种13价肺炎链球菌结合疫苗8周以上）接种覆盖13价结合疫苗以外肺炎链球菌血清型的23价多糖肺炎链球菌疫苗。目前建议所有大于6个月的儿童每年都要接种流感疫苗，但对于使用免疫抑制剂的CKD患儿则建议接种灭活的流感疫苗。对于使用免疫抑制剂（包括糖皮质激素）的CKD或肾移植后患儿不应接种麻疹-腮腺炎-风疹、水痘带状疱疹、轮状病毒等减活疫苗。
CKD患儿的心血管疾病
CKD患儿的长期存活率与正常儿童相比仍较低。与同年龄同种族的患儿比较，接受透析治疗患儿的生存期限缩短50年。即使成功接受肾移植的患儿生存期仍减少25年。在儿童期发病的成人CKD患者中，心血管疾病（CVD）是大部分患者的死因。但在儿童CKD患者中，有症状的动脉硬化及糖尿病并不常见[5]。0~4岁和15~19岁患儿组的心血管事件发生率分别为24.3%和36.9%。最常见的心血管事件是心律失常（19.6%）、瓣膜性心脏病（11.7%）、心肌病（9.6%）和急性心源性猝死（2.8%）。在一项独立分析中，心血管疾病和心源性猝死在所有ESKD患儿的死因中各占40%和20%。这些心血管的继发改变在CKD早期即出现，是为了能更好适应血流动力学的代偿性改变。
CKD患儿的心血管事件危险因素较正常儿童多，其中最常见的为高血压。也有研究发现有糖尿病和CVD的高危患儿在诊室无高血压，在诊室外则血压明显上升，即“隐匿性高血压”，可导致终末靶器官的损害。CKiD最近有数据表明这种“隐匿性高血压”是普遍存在的，可见于54%的早期CKD患儿。而且，这种高血压在长期透析的患儿中发生率升高（75%），在肾移植后的患儿中也有较高的比例。CKD患儿高血压的发生是多因素的，同时血脂代谢紊乱及糖代谢紊乱的发生率也较高。研究还发现几个长存于CKD患儿中的非经典危险因素，包括贫血、慢性炎症、氧化应激等。故积极控制血压、血脂，纠正贫血很重要，其他治疗措施如运动、抗炎症药物、他汀类、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂等都可以应用，以辅助传统的心血管保护药物治疗。
代谢紊乱
水电解质代谢紊乱
继发于先天性肾脏畸形或泌尿道疾病的CKD患儿有发生低钾血症、低钠血症和尿液浓缩障碍的风险。而且，此类患儿肾小管对抗利尿激素（血管加压素）的反应能力减低，当其出现脱水时，初级保健医师需要格外注意。早期CKD患儿可表现为阴离子间隙正常的酸中毒，但是随着疾病发展，阴离子间隙会增大。肾脏疾病的进展和应用ACEI或血管紧张素受体拮抗剂会加重高钾血症。
矿物质及维生素D代谢紊乱
CKD最常见的并发症之一就是代谢性骨病（MBD），之前也曾被叫做“肾性骨营养不良”。CKD-MBD是由于肾脏不能分泌磷，不能合成有活性的1，25-二羟基维生素D。有相关假说表明：1，25-二羟基维生素D水平的降低是由于功能性肾组织的减少或直接由高磷血症导致。最新研究表明，成纤维生长因子23是一种骨分化磷代谢的调节因子，它分泌增多后可抑制1，25-二羟基维生素D的形成。随着钙磷和维生素D的调节紊乱，甲状旁腺被激活并导致继发性甲状旁腺功能亢进。在CKD早期，血清钙磷水平可以一直保持在正常水平，但是甲状旁腺激素水平会升高。
CKD-MBD的治疗首先要严格控制磷的摄入。对于CKD患儿而言，如果不能很好的控制其食物选择，则很难达到治疗效果。磷的结合剂可以减少磷的吸收。但最新发现血钙过高会导致血管壁钙化，因此，应警惕使用钙剂作为磷的拮抗剂。甲状旁腺亢进可用维生素D的活化物如活性1，25-二羟基维生素D进行治疗，它可以升高血清中钙磷水平。新型的人工合成维生素D可以选择性抑制甲状旁腺分泌，而不增加钙磷的吸收，常常用于程度较重的肾衰竭患者。最终，接受透析伴甲状旁腺功能亢进控制欠佳的患儿，在其他措施都无效时，可应用甲状旁腺细胞上的钙受体的激活剂来控制严重的CKD-MBD。因为这些新型药物的有效应用，甲状旁腺切除术治疗继发性甲状旁腺功能亢进已经越来越少见。
血液系统并发症
贫血是CKD最常见的并发症，并可以加速CKD的发展。促红细胞生成素的缺乏是贫血的初始原因，其他促进因素包括失血、铁缺乏、骨髓抑制、营养不良、炎症、控制不佳的甲状旁腺亢进，透析不充分和并存的系统性疾病等。过去认为铝中毒是贫血的常见原因，但现在已经非常少见，除非透析使用的是家庭用水，或透析单位用水中含铝或水中使用了含磷酸铝的结合剂。慢性贫血对儿童的影响很明显，包括疲乏、认知能力下降、睡眠障碍、运动耐力下降、抑郁、纳差等。“肾脏疾病预后质量倡议”建议血红蛋白控制在11~13g/dL（~g/L）以降低输血可能性，并可减少心血管并发症如左心室肥厚，从而提高患儿整体生活质量。治疗贫血的最好药物是人重组促红细胞生成素和铁剂。肾移植后，CKD疾病本身、免疫抑制剂的不良反应或病毒感染如细小病毒等仍可能导致患儿贫血。
营养和生长
热量供给不足对患儿尤其是年龄较小患儿的营养状态及神经认知发育有很重要的影响[6,7]。尽管恶液质和蛋白-能量消耗在成人CKD患者中有很多报道，但在儿童中尚无相关数据。厌食、热量摄入充足但能量消耗增加、肌萎缩是CKD3个主要的病理生理特征。其他促进因素包括系统性炎症，内分泌紊乱和神经肽信号传递不良等。透析患儿低白蛋白血症和营养不良是死亡的预示信号。厌食，尤其是婴儿的厌食，常与患儿味觉改变有关，如味觉异常、胃食管反流、胃排空延迟、细胞因子升高，味觉调节激素的失调如瘦素和胃饥饿素等，故专业营养师对饮食的指导很重要，饮食的调整是个体化的，需要考虑热量、蛋白质、脂肪、钠、钾、钙、磷及液体的摄入。
了解不同地区的饮食文化有助于饮食方案的改善。如果通过摄入碳水化合物和脂肪不能达到热量的需要量，可以通过胃管将营养物质打入胃内，尤其是婴幼儿，可以通过额外的静脉滴注将充足的营养和液体和（药物）输入体内。
生长迟缓是CKD患儿最常见的并发症之一，CKD患儿的平均身高比人群平均值低1.5个标准差。影响生长的因素包括CKD发生年龄、CKD病程、代谢性酸中毒、对原发病的治疗（糖皮质激素）、基因相关性疾病、蛋白-热量营养不良、残余尿量、性腺轴的激素分泌紊乱（促黄体生成素和卵泡刺激素）和生长激素轴（生长激素、胰岛素样生长因子1和甲状腺淑素）等。身材矮小症是CKD存活患儿低生活质量最常见因素，因此适当的热量摄入以及生长激素的替代治疗有利于促进患儿生长。
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