翻译：师红红较对：苏晓乐审核：王利华
本专题将对原发性MN的治疗进行回顾和相应的建议，提纲如下：
一、一般治疗措施
二、原发性MN的初始治疗
（一）所有患者的初始风险评估及分层
（二）根据风险选择初始治疗方案
三、三大类一线治疗方案的剂量方案
（一）利妥昔单抗
（二）细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗
（三）钙调神经磷酸酶抑制剂
四、治疗的监测与调整
（一）治疗目标
（二）治疗的调整
1.PLA2R阴性患者
2.PLA2R阳性患者
五、疾病复发的治疗
六、耐药疾病的治疗
七、特殊人群的治疗建议
1.活动性感染的患者
2.新月体肾小球肾炎患者
3.原发性MN和轻链限制性沉淀的患者
4.妊娠患者
八、继发性MN的治疗
九、预后
一、一般治疗措施
1.抗高血压治疗：目前还没有临床试验专门研究控制高血压对MN进展的作用。但有证据表明，严格控制血压有利于延缓其他非糖尿病CKD进展速度。
2.肾素-血管紧张素系统抑制剂：几乎所有存在蛋白尿的CKD患者都建议使用ACEI或ARB，因为此治疗至少在一定程度上可通过降低肾小球内压来显著降低疾病进展速度。
3.降血脂：所有的MN患者都应进行血脂异常的评估和治疗。
4.抗凝：MN患者是血栓栓栓塞事件的高危人群，如深静脉和肾静脉血栓或肺栓塞等。所有发生血栓栓栓塞事件的MN患者，最初都应采用与无肾病综合征的血栓栓塞患者相同的治疗方案。
二、原发性MN的初始治疗
（一）所有患者的初始风险评估及分层
由于许多轻度至中度疾病的患者都会出现自发缓解，而且免疫抑制剂具有明显的毒性，因此大多数专家都认为，有进展至肾衰竭高危风险的患者才应该使用免疫抑制治疗。
需要注意的是，这种风险分层仅表明了进行性肾功能损害的可能性。没有考虑到可能与肾病综合征其他并发症相关的风险，如高胆固醇血症导致的动脉粥样硬化恶化和高凝状态导致的血栓栓栓塞。因此，除了肾功能保护外，免疫抑制治疗可能是有益的，可以缩短肾病综合征的病程，从而减少其他并发症的风险。
（二）根据风险选择初始治疗方案
1.高风险或极高风险
1）对于界定为高风险或极高风险的患者，如果肾功能稳定，建议使用利妥昔单抗治疗，而不是细胞毒性治疗或其他疗法。与进展性肾衰竭患者相比，这类患者启动治疗的紧迫性较低，而利妥昔单抗治疗相关毒性较少，可能是首选。我们更倾向于选择利妥昔单抗而不是钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司），因为利妥昔单抗的缓解时间更长，且钙调神经磷酸酶抑制剂在停止治疗后的复发率更高。然而，对于抗PLA2R抗体阴性的患者，钙调神经磷酸酶抑制剂或糖皮质激素联合细胞毒性药物治疗比利妥昔单抗治疗更为合理。
2）对于因MN活动的引起肾脏功能异常或迅速下降而被列为高或极高风险的患者，建议选用糖皮质激素联合细胞毒性药物（最好是环磷酰胺）治疗，而不是利妥昔单抗或其他疗法。这类患者启动治疗的紧迫性较高，而细胞毒性药物治疗似乎对肾病进展有最好的保护作用。对于希望避免细胞毒性药物的患者，使用利妥昔单抗治疗可能是一个合理的选择。
此外，对于肾功能迅速下降的MN患者，应评估其他潜在引起的肾功能恶化的原因，如新月形肾小球肾炎、急性过敏性间质性肾炎或急性双侧肾静脉血栓等。
3）不推荐高度风险患者单独使用糖皮质激素，因为没有证据表明单独使用糖皮质激素有效。
2.中度风险
疾病进展中度风险患者的初始治疗方法取决于最初的3～6个月观察期的病程，最大限度地采取一般支持治疗。
-对于是否选择免疫抑制剂的几点建议：
1）在观察期内出现蛋白尿进行性增加的中度风险患者，我们建议采用免疫抑制治疗和持续的一般支持治疗，而不是单纯的一般支持措施。
2）对于观察期蛋白尿稳定的中度风险患者，建议采取免疫抑制治疗和持续的一般支持治疗措施，而不是单纯的持续一般支持治疗措施。但是，有些临床医生会在有以下临床表现，特别是血清白蛋白升高、抗PLA2R抗体水平（如果初始阳性）较低或下降，或者患者在使用免疫抑制剂后出现不良事件的风险较高的患者中，继续暂停免疫抑制治疗超过6个月。
3）观察期内蛋白尿呈进行性下降的中风险患者，建议暂缓免疫抑制治疗，继续采取一般支持治疗。
-对于免疫抑制药物选择的建议如下：
1）在大多数需要免疫抑制治疗的中度风险患者中，我们建议使用利妥昔单抗，而不是糖皮质激素联合细胞毒性药物或钙调神经磷酸酶抑制剂。
2）如果利妥昔单抗不可用，那么糖皮质激素联合细胞毒性药物或钙调神经磷酸酶抑制剂单药治疗是一个合理的选择。一些专家倾向于对有疾病进展中度危险证据的患者使用细胞毒性药物治疗，因为钙调神经磷酸酶抑制剂的复发率较高，且有潜在的肾毒性。然而，对于病情较稳定的患者，一些专家认为，相比于细胞毒性药物治疗，钙调神经磷酸酶抑制剂的短期疗效和整体安全性较好。如果选择细胞毒性药物治疗，我们更倾向于选择环磷酰胺而非苯丁酸氮芥。如果选择钙调神经磷酸酶素抑制剂，环孢素或他克莫司均是合理的选择。
3）不推荐吗替麦考酚酯、肾上腺皮质激素（ACTH）等作为中度风险患者的初始治疗。然而，对于对所有一线疗法均无反应的患者可考虑使用此类药物。
4）不推荐中度风险患者单独使用糖皮质激素，因为尚未证明单独使用糖皮质激素有效。
3.低风险
对于疾病进展低风险的患者，建议继续采用一般支持治疗，并密切观察，而不是使用免疫抑制治疗。这类患者通常远期预后较好，通常会自发部分或完全缓解。低风险患者应定期监测疾病进展情况，以确定是否需要免疫抑制治疗。我们建议每3个月进行1次临床评估及尿蛋白排泄和血清肌酐水平的检测，为期2年，之后调整为一年2次，因为两年后疾病进展的风险明显下降。
三、三大类一线治疗方案的剂量方案
（一）利妥昔单抗
利妥昔单抗是肾功能正常或接近正常的高危或非常高危患者和中危患者的首选一线免疫抑制治疗。最佳剂量方案尚不确定，以下方案供参考：
1）MENTOR试验中的剂量：最初1g，14天后再给1g。
2）每周给药mg/m2，持续4周，或者根据B细胞数量决定使用剂量，如果在治疗后1周检测到循环B细胞≥5个/uL，则再次给予两次mg/m2的剂量。
关于B细胞监测的建议：对于初利妥昔单抗初始使用剂量为2g的患者，不常规检查外周B细胞计数。然而，对于习惯于使用较低剂量（如mg/m2，1次或2次剂量）的中心，建议在最后一次利妥昔单抗剂量一周后检查外周血B淋巴细胞计数（通过监测CD19阳性细胞），以确定B细胞耗竭。如果B细胞耗竭不完全，我们会给与额外剂量的利妥昔单抗（1g）。
利妥昔单抗的耐受性良好。短期内的不良反应包括输液反应、血清病、低丙种球蛋白血症、机会性感染，很少有过敏性休克。
（二）细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗
对于因MN导致肾功能恶化而被列为高或极高风险的患者，如果认为免疫抑制治疗合适，那么细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗是首选的初始治疗方案。此外，如果不能使用利妥昔单抗，细胞毒性药物治疗可作为疾病进展中度风险患者的初始治疗。最常用的药物为环磷酰胺，以下方案供参考：
1）改良的Ponticelli方案：
-在第1、3和5个月，静脉注射甲强龙（1g/d，共3天），然后口服泼尼松（0.5mg/kg/d，共28天）。
-在第2、4和6个月，口服环磷酰胺（2.0mg/kg/d）治疗。对于年龄75岁的患者，剂量减少25%，对于肾功能受损的患者，调整剂量（表2）。需监测血常规调整剂量，使外周血淋巴细胞计数个/uL，白细胞计数个/uL。
2）每日（而不是周期性的）使用环磷酰胺，剂量为1.5mg/kg/d，糖皮质激素的使用与上述“改良的Ponticelli方案”相同。
对于每天接受环磷酰胺治疗的患者，考虑到治疗时间较长会增加恶性肿瘤风险，我们将最大累计剂量限制在25g。对于计划生育的患者，建议避免使用环磷酰胺。如果环磷酰胺是唯一的选择，建议最大累计剂量为10g，必须明确告知患者不孕症的风险，并将其转诊至不孕症门诊讨论取卵/取精。
（三）钙调神经磷酸酶抑制剂
环孢素和他克莫司已被证明在原发性MN患者中具有短期疗效，如果利妥昔单抗不可用且患者希望避免细胞毒性药物治疗，钙调神经磷酸酶抑制剂可作为中度风险患者的免疫抑制治疗。
1）环孢素：首选的治疗方案是环孢素3～5mg/kg/d，分2次给药，至少6个月，维持全血谷浓度为～ng/mL；有些临床医生也会开始用泼尼松治疗，10mg/d，隔日一次
2）他克莫司：首选的治疗方案是他克莫司0.05～0.1mg/kg/d，分2次给药，至少6个月，维持全血谷浓度在3～5ng/mL之间。如果前两个月内蛋白尿没有减少，只要肾功能没有恶化，可增加剂量，以达到全血谷浓度5～8ng/mL之间。
对于至少达到部分缓解（蛋白排泄量3.5g/d，且比基线减少≥50%）的患者，建议继续使用原剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂再治疗6个月。对于服用环孢素的患者，将剂量降至1.5～2.5mg/kg/d，以减少肾毒性的风险，继续使用1～2年。对于使用他克莫司治疗的患者，将剂量减少25%～50%，使用时间与环孢素相同。
四、治疗的监测与调整
（一）治疗目标：对于正在接受免疫抑制治疗的原发性MN患者，治疗目标是诱导临床缓解，对于血清抗PLA2R抗体阳性的患者，治疗目标是达到免疫学缓解。对于临床和免疫学反应的定义如下：
1．临床反应：MN患者的临床反应以蛋白尿的减少程度来评估。采用以下定义：
-完全临床缓解是指蛋白尿减少到≤mg/d。
-部分临床缓解是指对于出现病范围蛋白尿患者，蛋白尿较基线下降≥50％，且蛋白尿mg/d，3.5g/d。
-未缓解是指蛋白尿较基线降低50%或蛋白尿≥3.5g/d。
多数原发性MN患者在免疫抑制治疗后6～24个月内成功实现临床缓解的，表现为蛋白尿减少。
2．免疫学反应–对于PLA2R相关的原发性MN患者，可通过评估血清抗PLA2R抗体水平来监测疾病的免疫活性。免疫学缓解定义为抗PLA2R抗体转阴（即ELISA法检测抗PLA2R抗体滴度14RU/mL，或低于间接免疫荧光试验阴性的截止值）。
抗PLA2R抗体水平的下降可能预测治疗的临床反应。多项研究表明，抗PLA2R抗体水平的下降可以预测蛋白尿的减少。在达到免疫学缓解的患者中，蛋白尿通常在12～24个月内缓解。临床医生应注意到免疫学缓解和临床缓解之间的这一特点，如果患者已达到免疫学缓解，但蛋白尿尚未明显减少，不一定要修改治疗方案。
（二）治疗的调整
1．PLA2R阴性的原发性MN：每隔两到三个月进行一次临床评估，检测血清肌酐、血清白蛋白、24小时尿蛋白排泄量。根据这些指标，根据治疗6个月后的临床反应，调整治疗方案和监测频率，具体如下：
1）在6个月时达到完全临床缓解的患者，将所使用的药物减少或停止治疗：
-如果患者使用利妥昔单抗治疗，将不再给予利妥昔单抗治疗。
-如果患者使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，将停止这些药物的治疗。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，建议在3至6个月后开始减量并停用该药。
对于所有患者，建议均继续使用一般支持治疗，直到完全临床缓解6～12个月。
在缓解后的第一年，实验室监测频率减少到每3～6个月一次，之后每6～12个月一次。
2）对于6个月后仍未达到完全临床缓解的患者，建议采取以下措施：
j患者蛋白尿无变化或增加，而血清白蛋白未增加，或eGFR下降≥25%的患者被认为是对治疗的初始反应不满意。对于这类患者，需要修改治疗方案。
-如果患者使用的是利妥昔单抗，建议改用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。
-如果患者使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，建议使用利妥昔单抗治疗（每次1g，间隔14天，共2次）。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，建议改用利妥昔单抗或环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。
k蛋白尿减少、eGFR稳定（下降25%）的患者被认为对治疗的初始反应满意。然而，由于这类患者是否能达到部分或完全临床缓解仍不确定，建议根据所使用的药物继续或调整免疫抑制治疗方案。
-如果患者接受利妥昔单抗治疗，建议额外增加一个疗程利妥昔单抗治疗（静脉输注，1g/次，间隔14天，共来两次）。
-如果患者接受环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，建议停止这些药物的实验，以减少毒性风险，并继续监测，因为至少需要12～18个月才能达到临床缓解。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，在蛋白尿减至最低点后继续使用相同剂量的药物再治疗6个月，然后开始减少剂量。
l建议继续采取一般支持治疗，直到完全缓解并持续6～12个月。每2～3个月进行一次临床评估和实验室监测，并在6个月后（即总共12个月的治疗）重新评估患者的反应。
2.PLA2R阳性患者：对于正在接受治疗的PLA2R相关的原发性MN患者，进行临床评估，每隔2～3个月测量一次血清肌酐、血清白蛋白、24小时尿蛋白排泄量和血清抗PLA2R抗体水平。根据这些指标，评估治疗6个月后的临床和免疫学反应，并按以下方法调整治疗方案和监测频率：
1）6个月后达到免疫学缓解的患者，根据所使用的药物减少或停止治疗。
-如果患者使用利妥昔单抗治疗，建议不再给予利妥昔单抗治疗。
-如果患者使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，建议将停止这些药物的治疗。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，建议在3～6个月后开始减量并停用该药。
对于所有患者，继续使用一般支持治疗，直到完全临床缓解并持续6～12个月。
在免疫学缓解后的第一年，建议将实验室监测的频率降低到每3～6个月一次，之后每6～12个月一次。如果患者出现蛋白尿增多、血清白蛋白下降、血清肌酐升高或抗PLA2R抗体水平升高的迹象，则应增加监测频率；这类患者应评估疾病复发。
大多数患者在免疫学缓解后，通常在12～24个月内达到蛋白尿的临床缓解。一些达到免疫学缓解的患者可能无法在这个时间范围内达到完全临床缓解。这可能是由于肾小球滤过屏障的不完全重塑（在这种情况下，蛋白尿最终可能会进一步减少）或由于不可逆的慢性损伤（在这种情况下，一定程度的蛋白尿可能会持续存在），这些患者不用再次启动免疫抑制治疗。
2）6个月后达到免疫学缓解，但蛋白尿增加或eGFR下降的患者并不常见，应评估是否有其他原因导致肾功能恶化和/或蛋白尿增加（如肾静脉血栓形成）。对于这类患者，还应重复检测血清抗PLA2R抗体，以确认是否实现免疫学缓解。
3）6个月后仍未达到免疫学缓解的患者，建议采取以下措施：
j血清抗PLA2R抗体水平未变或升高、蛋白尿未变或增加，且血清白蛋白未增加、或eGFR下降≥25%的患者被认为对治疗的初始反应不好。对这类患者，建议调整治疗方案。
-如果患者使用利妥昔单抗治疗，建议改用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。
-如果患者使用环磷酰胺联合糖皮质激素，建议使用利妥昔单抗（每次1g，间隔14天，共两次）。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，建议改用利妥昔单抗或环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。
k抗PLA2R抗体水平下降、蛋白尿下降、eGFR稳定（下降25%）的患者被认为对治疗的初始反应好。然而，由于这类患者是否能达到临床缓解仍不确定，建议根据所使用的药物继续或调整免疫抑制治疗。
-如果患者使用利妥昔单抗治疗，建议再次给予一个疗程的利妥昔单抗（1g/次，间隔14天，共输注两次）。
-如果患者使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，建议停止这些药物治疗，以减少毒性风险，并继续监测，因为至少需要12～18个月才能达到临床缓解。
-如果患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，建议改用利妥昔单抗治疗；如果不能使用利妥昔单抗，建议改用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。
l建议继续采取一般支持治疗，直到完全缓解持续6～12个月。每2～3个月进行一次临床评估和实验室监测，并在6个月后（即总共12个月的治疗）重新评估患者对治疗的反应。
五、疾病复发的治疗
在原发性MN患者中，复发是指在免疫抑制治疗的初始完全或部分缓解后，蛋白尿再次增加≥3.5g/天。初次部分缓解后复发的患者，除蛋白尿≥3.5g/d，蛋白尿比最少时增加≥50%。疾病复发可能需要用再次启动免疫抑制治疗。然而，一些之前接受过免疫抑制治疗的复发患者可能会在不进行额外治疗的情况下自发缓解。因此，对于复发的患者，建议采用与初诊原发MN患者相同的治疗方法，在前6个月使用一般支持治疗重新评估进展性疾病的风险。对于需要免疫抑制治疗的患者，药物选择取决于最初的免疫抑制方案。
1.对于最初使用细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗的患者，建议选用利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂进行治疗。考虑到细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗有显著毒性，除非患者不能使用利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂，否则应避免在复发时使用细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗方案。
2.对于最初使用利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗且肾功能稳定的患者，建议使用与之前相同方案以实现相同的临床缓解。对于那些肾功能恶化的患者，更倾向于使用细胞毒性药物（环磷酰胺）联合糖皮质激素治疗。
3.对于不能耐受或不能接受利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂或细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗的患者，可考虑使用其他治疗方案，如MMF或肾上腺皮质激素（ACTH）。
六、耐药疾病的治疗
在所有的一线治疗方法都尝试过后仍未达到完全或部分缓解的患者被认为是耐药。抗PLA2R抗体阳性的患者，尽管接受免疫抑制治疗，但血清中抗PLA2R抗体持续存在，也是耐药的表现。对耐药患者的最佳治疗方法尚不清楚。尽管缺乏高质量的证据证明MMF及ACTH的疗效，MMF和天然或合成的ACTH仍是合理的选择。
1.ACTH：已被成功地用于一些MN患者。作用机制仍不清楚，动物实验数据证明其可对足细胞上的ACTH受体起直接作用。在美国有天然纯化的ACTH凝胶，在欧洲有合成制剂。天然的ACTH用法通常为80U/次，皮下注射，2次/周，大约需6～9个月，根据反应情况而定。合成的ACTH替可克肽，用法通常为起始1mg/w，后增加到1mg/次，2次/w，6～9个月后逐渐减量，大约相当于泼尼松每天15～20mg。
2.MMF：联合糖皮质激素对于一些对一线免疫抑制疗法无反应或无法耐受的MN患者，可能能有效地减少蛋白尿。证据仅限于个案和小型观察性研究。
3.血浆置换：可能对耐药性MN、严重肾病综合征和抗PLA2R抗体水平较高的患者有用。在一项研究中，10例尽管接受了环磷酰胺和环孢素治疗后仍有持续、严重蛋白尿，且抗PLA2R抗体水平升高的患者，接受了4次血浆置换、20g免疫球蛋白静脉注射和mg/m2利妥昔单抗静注的“抢救性治疗”。9例患者在中位数时间2.1个月时获得部分缓解，这比历史治疗方案的缓解时间明显短。
七、特殊人群的治疗建议
1.活动性感染的患者：一般来说，原发性MN患者如果存在活动性感染，不应该接受免疫抑制治疗。如果患者需要接受免疫抑制治疗，但尚未开始治疗，建议通常要等到感染控制后再开始治疗。
原发性MN患者，如果在接受免疫抑制治疗期间出现活动性感染，我们会暂时停用所有免疫抑制剂。等患者感染完全控制后再开始治疗
2.新月体肾小球肾炎患者：MN不常与新月体肾小球肾炎相关，可能与ANCA或GBM抗体相关。目前还没有高质量的证据来指导与新月体肾小球肾炎相关的MN患者的最佳治疗方案。对这类患者的治疗方案基于观察性研究的有限证据和临床经验。
-对有ANCA或抗GBM抗体证据的新月体肾小球肾炎相关的MN患者，建议采用与ANCA相关性血管炎或抗GBM抗体疾病相关的新月体肾小球肾炎患者类似的免疫抑制治疗方案。
-对于没有ANCA或抗GBM抗体的新月体GN相关的MN患者，鉴于这些患者预后一般较差，建议采用免疫抑制治疗：使用与ANCA相关性血管炎相似的初始治疗方案，使用利妥昔单抗或糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。目前还没有高质量的证据支持这种或其他治疗方案。
3.原发性MN和轻链限制性沉淀的患者：原发性MN患者伴有轻链限制性沉积的最佳治疗方法目前尚不明确。对于这类患者，应进行淋巴增生性疾病的评估，如果确诊为血液学恶性肿瘤，应给予适当的治疗。有病理B细胞或浆细胞克隆证据，但不符合血液学恶性肿瘤标准的患者，应考虑为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）。
4.妊娠患者：妊娠患者MN的最佳治疗方法目前尚不清楚。与非妊娠原发性MN患者一样，建议进行初步评估，以确定患者的疾病进展风险。然而，对于有肾病综合征的妊娠患者，大多数专家会开始免疫抑制治疗。对于那些肾功能正常或接近正常的患者，更倾向于使用钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）。一般来说，妊娠期患者应避免使用利妥昔单抗和环磷酰胺。
八、继发性MN的治疗
继发性MN是由多种疾病和药物引起（表3）。一般情况下，继发性MN的治疗主要包括在停用引起疾病的药物或积极治疗基础疾病，通常可使肾病综合征缓解。
一些继发性MN患者可能检测出抗PLA2R抗体阳性。在这些患者中，必须考虑同时存在两种疾病的可能性，即同时存在PLA2R相关的原发性MN和的继发性MN（如乙型病毒性肝炎、恶性肿瘤）。如果患者出现MN逐渐恶化的迹象（如肾功能下降、蛋白尿增多），我们将进行免疫抑制治疗，特别是在潜在继发性疾病已经成功治疗的情况下。
九、预后
原发性MN患者自发或药物治疗缓解后，一般远期预后良好。接受细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗后，30％～40％的患者蛋白尿完全缓解，30％～50％的患者部分缓解，进行性肾功能不全的发生率仅约10％。获得部分缓解的患者比病情稳定或进展的患者有更好的预后。缓解的持久性（自发或治疗后）与甚至结局的改善相关。PLA2R相关的原发性MN患者，血清抗PLA2R抗体水平较高患者对治疗的反应较差。
原文链接：
推荐文章
热点文章
