临床上已有正清风痛宁及其缓释片、注射液等相关剂型，用于治疗风湿、类风湿关节炎及心律失常等，且具良好的疗效。广泛的药理作用使得正清风痛宁具有广阔的开发和临床应用前景，近年来，正清风痛宁开始用于治疗慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病，其在改善患者的临床症状、缓解病情以及提高患者生存质量等方面发挥了积极的效用。IgA肾病(ImmunoglobulinAnephropathy，IgAN)又称Ber-ger病，是一种肾小球系膜区以IgA为主的免疫球蛋白沉积为特征的全世界范围内最常见原发性肾小球肾炎疾病，是目前导致终末期肾病(End－stagerenaldisease，ESRD)的重要病因之一。IgAN临床症状表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度的蛋白尿及高血压，部分患者可出现不同程度的高血压或肾功能不全。现代医学认为遗传、免疫、环境均为导致IgAN的重要因素，其发病群体以青少年多见，其中男性患者为女性患者的2～3倍。最近一项基于四大洲及29个中心的调查报告了IgAN在亚洲所有肾小球疾病中的发病率为40%，且男性高发于女性。在我国，IgAN占原发性肾小球疾病的43．5%且居于首位。亦有研究提示，相比于正常人群，肾小球肾炎(Glomerulonephritis，GN)包括IgAN患者具有较高的癌症风险，尤其以50岁以上高龄人群为主。IgAN的高患病率及其病情的进行性发展是使其成为全球慢性肾脏疾病负担的重要因素，由于其病因未明及临床表现的多样性，目前尚缺乏统一的治疗方案，故采用一种有效控制IgAN病情进展和保护患者肾功能、安全性高、长期疗效佳的治疗手段迫在眉睫。本研究拟从中西药结合应用出发，对正清风痛宁联合化学药物治疗IgAN的随机对照试验研究进行系统评价，采用Meta分析评价其有效性及安全性，以期为青藤碱的临床合理应用及临床治疗IgA肾病提供新思路。
01PRISMA声明本次系统评价基于目前文献证据，全程遵循《Preferredrepor-tingitemsforsystematicreviewsandMeta－analyses:thePRISMAstatement》要求，特此声明。
02资料与方法2．1纳入标准
2．1．1试验设计依照Cochrane系统评价方法进行文献纳入，纳入研究需为临床随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial，RCT)，研究中是否采用盲法，病例是否存在失访均不做要求。文种限中、英文。
2．1．2研究对象纳入患者诊断符合《肾脏病临床概览》标准、《慢性肾小球炎的诊断、辨证分型及疗效评定试行》中的IgA肾病诊断标准、中药新药临床研究指导原则标准中慢性肾炎湿浊证与血瘀证分型标准、《肾脏病理与临床》标准以及“全国原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要”等相关标准。
2．1．3干预措施原始文献内容中治疗组干预措施为正清风痛宁联合IgA肾病常规用西药，对照组干预措施为IgA肾病常规用西药单用或联用进行治疗；各原始文献研究方法相似，有综合的评价指标。多组病例的临床试验中拣选符合要求的两组进行对比。
2．1．4结局指标有效性指标:总有效率。采用年卫生部制定的《中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则》、原发肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要、《临床疾病诊断依据治愈好转标准》等相关评价标准评价总有效率。尿常规观察指标:24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数(URBC)；肾功能观察指标:血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)。安全性指标:不良反应，包括胃肠道反应、皮肤刺激反应等。
2．2排除标准
未公开发表文献；重复发表文献；无法获得全文文献；
个案报道、专家经验、实验研究、综述性文献；
原始文献试验设计严谨性明显缺失，疾病的诊断判定的标准不规范或疗效判定准则不科学;各文献统计指标具有明显差异。
2．3检索策略
计算机检索中国知网，维普，万方，SinoMed及PubMed等数据库，并手工检索杂志、学术会议论文集等，避免漏检。检索时限:截至－11－30。
中文数据库以“青藤碱”或“盐酸青藤碱”或“正清风痛宁”或“青风藤”为主题或关键词，检索时限内所有关于治疗IgAN的RCT研究。
外文数据库以“sinomenine”or“sinomeninehydrochloride”or“ZhengqingFengtongning”or“CaulisSinomenii”为关键词，检索时限内所有关于治疗IgAN的RCT研究。
2．4资料提取
分别由两名评价员独立阅读符合纳入标准的文献全文，评估文献的方法学质量并提取资料，交叉进行核对。对产生的分歧进行讨论解决并请第三方专家协助进行评定。资料提取内容有研究的第一作者、发表年份、对照例数、药物干预、疗程、治疗成效、观测指标等。
2．5纳入文献的质量评价
纳入研究的方法学质量按Cochrane协作网的风险偏倚评估工具进行评价，包括随机分配方法、分配隐藏、盲法(执行和检测的偏倚)、结果完整性、选择性报告，并从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚、其他偏倚6个方面考量，根据各方面最具风险的项目，将RCTs每方面分为高风险、低风险、未知风险3个评估等级，以此评判所纳入RCTs
文献的质量。
2．6统计学分析
采用Cochrane协作网提供的专用软件ReviewManager5．3．5forwindows进行Meta分析。计数资料比较用比数比(Oddsratio，OR)表示，计量资料采用标准化均数差(Meandifference，MD)表示，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示。采用卡方检验研究对试验结果进行异质性检验(检验水准为α=0．05)。
经检验无异质性，采用固定效应模型(Fixed)进行数据合并分析；如研究间存在异质性，则采用随机效应模型(Random)进行Meta分析。发表性偏倚采用漏斗图显示。Meta分析检验水准为α=0．05。
03结果3．1纳入文献情况
初步检索有关正清风痛宁治疗IgAN的文献57篇，通过阅读题目和摘要以及全文，以纳入标准和排除标准为准，最终纳入8文献。文献检索纳入程序及最终纳入结果见图1。
3．2纳入文献基本特征
8个RCT共涉及例患者，其中治疗组例，对照组例。所有研究均为平行设计，基线比较差异无统计学意义，研究疗程分别为8，12，24，48周。所有研究均有详细描述治疗组和对照组的治疗方法、疗程等内容，见表1。
3．3纳入文献质量评价
①随机序列的产生，8篇纳入文献中，1篇采用了就诊先后顺序奇偶分组的不合理随机方法，其他均未提及具体随机分组方法，故1篇评为高风险，其余评价为未知风险。②分配方案隐藏，8篇均没有提及。③实施偏倚，8篇均未提及对研究者和受试者施盲。④测量偏倚，即对结果评价实施盲法，8篇均有临床量化指标检查和实验室指标检查，采取盲法与否影响未可知，故评价为未知风险。⑤随访偏倚，其中1篇未提及数据脱落情况评为未知风险，另7篇无不完整结果数据，故均评为低风险。⑥报告偏倚，8篇均无选择性报告结果情况，即指标数据完整，故评价为低风险。⑦其他偏倚，8篇均不清楚。由此可知纳入文献的质量都不是很高，且具有一定风险，具体细节可见Meta分析所得偏倚评估风险表，见图2。
3．4Meta分析结果
3．4．1总有效率评价共纳入5篇文献进行总有效率评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图3。总体异质性检验结果为P=0．23＞0．05，I2=28%＜50%，研究间异质性低，选择固定效应模型进行Meta分析。总体MD值为4．11，95%CI(2．58，6．53)，差异具有统计学意义(Z=5．97，P＜0．05)。即结果表示，在治疗IgAN的总有效率上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的疗效优于单纯西药对照组。
3．4．h尿蛋白定量的改善效果评价共纳入7篇文献进行24h尿蛋白定量的改善效果评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图4。总体异质性检验结果为P＜0．05，I2=96%＞50%，研究间有较高异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。
总体MD值为－0．67，95%CI(－1．02，－0．33)，差异具有统计学意义(Z=3．83，P＜0．05)。即结果表示，在IgAN治疗中改善24h尿蛋白定量效果上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的疗效优于单纯西药对照组。
3．4．3尿沉渣红细胞计数改善效果评价共纳入3篇文献进行尿红细胞计数改善效果评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图5。总体异质性检验结果为P＜0．05，I2=98%＞50%，研究间异质性高，选择随机效应模型进行Meta分析。总体MD值为－15．32，95%CI(－25．83，－4．81)，差异具有统计学意义(Z=2．86，P＜0．05)。即结果表示，在IgAN治疗中改善尿红细胞计数效果上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的疗效优于单纯西药对照组。
3．4．4肾功能改善效果评价
3．4．4．1对血尿素氮水平的改善共纳入2篇文献进行血尿素氮水平改善效果评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图6。总体异质性检验结果为P＞0．05，I2=0%＜50%，研究间异质性低，选择固定效应模型进行Meta分析。总体MD值为－0．26，95%CI(－0．60，0．09)，差异无统计学意义(Z=1．46，P＞0．05)。即结果表示，在IgAN治疗中改善血尿素氮水平上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的疗效与单纯西药对照组疗效相当。
3．4．4．2对血清肌酐水平的改善共纳入6篇文献进行血清肌酐水平改善效果评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图7。总体异质性检验结果为P＞0．05，I2=0%＜50%，研究间异质性低，选择固定效应模型进行Meta分析。总体MD值为－1．30，95%CI(－3．96，1．35)，差异无统计学意义(Z=0．96，P＞0．05)。即结果表示，在IgAN治疗中改善血清肌酐水平上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的疗效与单纯西药对照组疗效相当。
3．4．5安全性评价共纳入6篇文献进行安全性评价，纳入评价患者共人，Meta分析结果见图8。总体异质性检验结果为P＞0．05，I2=10%＜50%，研究间异质性低，选择固定效应模型进行Meta分析。总体MD值为2．15，95%CI(1．11，4．16)，差异具有统计学意义(Z=2．27，P＜0．05)。即结果表示，在IgAN治疗中的安全性水平上，正清风痛宁联合常规西药治疗组的不良反应发生率高于单纯西药对照组。
治疗组的不良反应主要为些许上腹不适、恶心、皮肤瘙痒、皮疹等；对照组常见有干咳、感染、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、消化道反应及血压升高等；Meta分析结果虽显示治疗组的安全性低于对照组，但单纯西药对照组的不良反应的发生种类多于联合用药治疗组，且相比对照组，治疗组出现的不良反应表现较为轻微，一般不影响治疗。
3．5发表性偏倚
通过漏斗图分析正清风痛宁联合常规西药治疗IgAN的发表偏倚，以临床总有效率为指标，对纳入的5篇文献进行分析，结果显示以垂线为中心，研究文献集中于左右但对称性较差，提示存在发表偏倚，即存在阴性结果未发表。结果见图9。
04讨论IgAN可归属于祖国医学的“尿血、腰痛、虚劳、尿浊”等范畴，《素问·气厥论》云:“胞移热于膀胱，则癃溺血”［25］。多数医家认为，肝肾阴虚、气阴两虚、肾气亏虚、淤血、湿热等为IgAN的发病机制，进而，IgAN被统称为肾风［6］。近年来，中医临床上对疾
病进行辨证治疗已体现出其特有优势，相对于单独使用西药治疗，中西药联合应用治疗疾病能达到药物协同增效减毒的效果，从而改善患者临床症状和不良反应。
目前，临床上主要通过降低蛋白尿、血尿，保护肾功能而治疗IgAN。常规应用治疗IgAN的降压药、肾素血管紧张素系统(RAS)阻断剂、皮质类激素以及免疫抑制剂虽可维持肾功能，但同时会带来一定的毒副作用并缺乏特异性的治疗［26］。有研究指出，正清风痛宁既有降低蛋白尿的作用，对胃、肾副作用小，同时具有较强的抗炎、镇痛作用，使IgAN患者的腰痛症状得以缓解，为该药作用的独特之处［17］。段文吕等［27］研究发现，盐酸青藤碱能降低牛血清白蛋白(BSA)诱导的IgAN大鼠24h尿蛋白定量，减少尿红细胞计数，改善肾脏病理变化，并且通过调控Nephrin和α－actinin－4的表达进而减轻肾小球足细胞滤孔膜损伤从而延缓IgAN病情进展；提示盐酸青藤碱对实验性IgAN有较好的保护作用。基于此，笔者对单体中成药正清风痛宁联合常规用西药治疗IgAN的有效性和安全性进行系统评价。Meta分析结果提示，相对于单纯西药对照组，正清风痛宁联合常规西药治疗IgAN能显著提高临床总有效率，显著降低患者24h尿蛋白定量和尿沉渣红细胞计数，其中两组治疗中对患者肾功能的保护作用相当。
在治疗过程中，正清风痛宁对患者血常规、肝肾功能均无明显影响，表现出较高的安全性。
蛋白尿是确定肾小球毛细血管损害的重要标志，亦是IgAN治疗反应的最佳评价指标，也是预测病情进展的最佳替代指标。
近年来，血尿被认为是肾小球毛细血管炎症的一种表现形式，与活跃的肾小球病变相关，但其迄今仍是IgAN进展中最具争议的危险因素［28］。而在IgAN治疗过程中，对患者治疗前后肾功能指标的分析为评价药物对肾功能的改善和保护具有重要意义。研究结果表明，中西药联合治疗IgAN能提高临床疗效，通过改善各
项临床指标稳定病情，减轻患者的精神负担；值得进一步的临床验证和应用。
综上，对本研究拟存在的不足进行分析:所纳入的8文献质量均不高，无明确的随机方法，均未提及分配隐藏及盲法，且观察疗程参差不齐，总体样本量较小等；并且对不良反应的评价均只提到例数而未说明人数，缺乏一定的严谨性;可能影响Meta分析结果的准确性。尚需进一步开展多中心、大样本、随机双盲的高质量临床试验加以验证，为正清风痛宁辅助治疗IgAN的有效性和安全性提供可靠的循证依据。
来源：唐琳①，陆晓珊①，林也②，刘乐平②，张逢②，张婷②，胡胜涛②，张二兵②，戴宗顺②，廖菁②，仇萍③，蔡雄①②，刘良④
①广东药科大学中药学院广东广州；
②湖南中医药大学中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室(培育基地)，湖南长沙；
③湖南正清制药集团股份有限公司，湖南怀化；
④澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室，澳门
正清风痛宁联合应用治疗IgA肾病有效性和安全性的Meta分析，时珍国医国药，年第31卷第12期
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