1.甲型肝炎HAV经口进入体内后.由肠道进人血流.引起短暂的病毒血症,约1周后进入肝细胞内复制,两周后由胆汁排出体外。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未完全明了.目前认为在感染早期,由于HAV大量增殖.使肝细胞轻微破坏。随后细胞免疫起了重要作用,由于HAV抗原性较强，容易激活特异性CD8T淋巴细胞.通过直接作用和分泌细胞因子(如γ干扰素)使肝细胞变性、坏死。在感染后期体液免疫亦参与其中.抗HAV产生后可能通过免疫复合物机制使肝细胞破坏。
.乙型肝炎HBV感染自然史:HBV感染的自然病程是复杂和多变的.同时受到很多因素的影响.包括感染的年龄.病毒因素(HBV基因型.病毒变异和病毒复制的水平).宿主因素(性别.年龄和免疫状态)和其他外源性因素.如同时感染其他嗜肝病毒和嗜酒等。临床上HBV感染包括从症状不明显的肝炎到急性有症状的肝炎.甚至急性重型肝炎.从非活动性HBsAg携带状态到慢性肝炎.肝硬化等各种状况，大约15%~40%的慢性HBV感染者会发展为肝硬化和晚期肝病慢性HBV感染的自然病程-般可分为以下四个阶段(图-):
第一阶段为免疫耐受期，其特点是HBV复制活跃.血清HBxAg和HBeAg阳性.HBVDVA滴度较高(10^5拷贝/ml).血清内氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常或轻度升高.肝组织学无明显异常或有轻度异常患者临床表现无症状.常见于围生期感染的患者.可持续存在数十年。
第二阶段为免疫清除期，患者免疫耐受消失进入免疫活跃期.表现为HB\DVA滴度下降、AIT升高和肝组织学有坏死炎症等.这一阶段可以持续数月到数年。
第三阶段为非活动或低(非）复制期，这一阶段表现为HBeAx阴性.抗HBe阳性.HBV\DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,ALT/AST水平正常.肝细胞坏死炎症缓解.这一阶段也称为非活动性HBsAg携带状态。
第四阶段为再活跃期，非活动性抗原携带状态可以持续终生，但也有部分患者可能随后出现自发的或免疫抑制等导致HBVDNA复制,出现伴或不伴HBeAg血清转换.HBVDNA滴度升高和ALT升高。
儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50%和70%。前C区和C区变异株可以通过阻止和下调HBeAg表达而引起HBeAg的血清转换,患者可有肝炎反复发作。成人慢性HBV感染者每年有0.1%-1%的人出现HBsAg的血清消除。
感染HBV的年龄是判断慢性化的最好指标,感染的年龄越轻,慢性化的可能性越高。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者分别有90%和5%~30%发展成慢性感染;在青少年和成人期感染HBV者,仅5%~10%发展成慢性,-般无免疫耐受期。在6岁以前感染的人群.约5%在成年时发展成肝硬化和HCC,但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%。发展为肝硬化的患者一般大于30岁,通常伴有炎症活动和病毒再激活，往往有早期肝功能失代偿的表现。病死率与肝硬化和肝细胞肝癌的发生发展有关。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0~%、14%-0%和70%-86%。
乙型肝炎的发病机制非常复杂，目前尚未完全明了。HBV侵入人体后,未被单核-吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏或肝外组织,如胰腺胆管脾、肾、淋巴结、骨髓等。病毒包膜与肝细胞膜融合,导致病毒侵入。HBV进入肝细胞后即开始其复制过程,HBVDNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA(covalentlyclosedecireularDNAceeDNA),以cceDNA为模板合成前基因组mRNA,前基因组mRNA进入胞质作为模板合成负链DNA,再以负链DNA为模板合成正链DNA,两者形成完整的HBVDNA。HBV复制过程非常特殊:细胞核内有稳定的ceeDNA存在;有一个反转录步骤。
肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答,尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤,甚至诱导病毒变异。各种原因导致HBV复制增加均可启动机体免疫对HBV应答反应。机体免疫反应不同,导致临床表现各异。当机体处于免疫耐受状态.不发生免疫应答,多成为无症状携帶者;当机体免疫功能正常时,多表现为急性肝炎.成年感染HBV者常属于这种情况，大部分患者可彻底清除病毒;当机体免疫功能低下,不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下,可导致慢性肝炎;当机体处于超敏反应.大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统.以及在肿瘤坏死因子(umornecrosisfactor,TNF)、白细胞介素-1(interleukin-1.IL1).IL6.内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死.发生重型肝炎。
乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起。急性乙型肝炎早期偶尔出现的血清病样表现很可能是循环免疫复合物沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活补体所致.此时血清补体滴度通常显著下降;慢性乙型肝炎时循环免疫复合物可沉积在血管壁.导致膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征.在肾小球基底膜上可检出HBsAg.免疫球蛋白和补体C3;免疫复合物也可导致结节性多动脉炎。这些免疫复合物多是抗原过剩的免疫复合物。
乙型肝炎慢性化的发生机制尚未充分明了.有证据表明.免疫耐受是关键因素之一。由于HBeAg是一种可溶性抗原.HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受。免疫抑制亦与慢性化有明显关系。慢性化还可能与遗传因素有关。初次感染HBV的年龄越小，慢性携带率越高。可能由于免疫系统发育未成熟.机体处于免疫耐受状态.不发生免疫应答。成人急性乙型肝炎恢复后长期携带HBsAg则可能与遗传因素有关。
HBV与HCC的关系密切。其发生机制现在认为首先由于HBV在肝细胞内与人体染色体整合,这是癌变的启动因素。整合后的肝细胞易于受到一系列的刺激而发生转化。HBV的X蛋白和截断的前S/S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下。促进已整合的肝细胞转化。此外,某些原癌基因如N-ras基因可被激活.某些抑癌基因如P53基因可能产生突变.均可促进癌变的发生。大部分肝癌发生在HBV感染晚期.尤以肝硬化基础上发生多见，且与家系遗传背景有密切关系。
3.丙型肝炎HCV感染的自然史:由于大多数HCV感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿,所以,确切的HCV感染后自然史很难评估。急性HCV感染-般临床表现较轻，也可能出现较重的临床表现.但很少出现重型肝炎.且往往几周后随着ALT的降低，症状更加隐匿。丙型肝炎的慢性化率为60%-85%。一旦慢性丙型肝炎发生后，HCVRNA滴度开始稳定.自发痊愈的病例很少见。除非进行有效的抗病毒治疗.否则HCVRNA很少发生自发清除。和乙型肝炎相反,年轻的丙型肝炎患者的慢性化率较低，0岁以下的丙型肝炎患者慢性化率为30%.而40岁的患者高达76%。在感染0年后，感染时小于0岁、1~30岁、31-40岁、41~50岁和大于50岁的感染者分别有%、6%、10%、37%和63%发生肝硬化。女性HCV感染者慢性化率低.特别是年轻女性。在感染17-0年后,只有%-4%发展为肝硬化。HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%-3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为1%~7%。
HCV进入体内后,首先引起病毒血症.病毒血症间断地出现于整个病程。第1周即可从血液或肝组织中用PCR法检出HCVRNA。第周开始,可检出抗HCV。少部分病例感染3个月后才检测到抗HCV。目前认为HCV致肝细胞损伤有下列因素的参与:
(1)HCV直接杀伤作用:HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成.增加溶酶体膜的通透性引起细胞病变;另外,HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用。
()宿主免疫因素:肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CD8*T细胞),可攻击HCV感染的肝细胞。另外.CD4*T细胞被致敏后分泌的细胞因子.在协助清除HCV的同时.也导致了免疫损伤。
(3)自身免疫:HCV感染者常伴有自身免疫改变,如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似;常合并自身免疫性疾病.血清中可检出多种自身抗体.如抗核抗体、抗平滑肌抗体，抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等.均提示自身免疫机制的参与。
(4)细胞凋亡:正常人肝组织无Fas分子的表达.HCV感染肝细胞内有较大量Fas表达.同时,HCV可激活CTL表达FasL,Fas和FasL是--对诱导细胞凋亡的膜蛋白分子.两者结合导致细胞凋亡。
HCV感染后易慢性化，50%-80%的患者转为慢性。慢性化的可能机制主要有以下内容:
(1)HCV的高度变异性:HCV在复制过程中由于依赖RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能.复制过程容易出错;同时由于机体免疫压力，使HCV不断发生变异.甚至在同一个体出现准种毒株,来逃避机体的免疫监视，导致慢性化。
()HCV对肝外细胞的泛嗜性:特别是存在于外周血单核细胞中的HCV.可能成为反复感.染肝细胞的来源。
(3)HCV在血液中滴度低,免疫原性弱.机体对其免疫应答水平低下.甚至产生免疫耐受.造成病毒持续感染。
HCV与HCC的关系也很密切。HCV与HBV不同,它不经过与肝细胞染色体整合的过程。
从HCV感染到HCC的发生通常要经过慢性肝炎和肝硬化的阶段。现在认为.慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素。
4.丁型肝炎HDV的复制效率高,感染的肝细胞内含大量HDV丁型肝炎的发病机制还未完全阐明，目前认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用.但尚缺乏确切证据，另外，HDVAg的抗原性较强,有资料显示是特异性CD8+T细胞攻击的靶抗原.因此.宿主免疫反应参与了肝细胞的损伤。
5.戊型肝炎发病机制尚不清楚.可能与甲型肝炎相似。细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。HEV经消化道侵入人体后,在肝脏复制,从潜伏期后半段开始，HEV开始在胆汁中出现.随粪便排出体外,并持续至起病后1周左右。同时病毒进入血流导致病毒血症。
内科学症状体征儿科学实践技能外科学妇产科学急症处理诊断学老年护理实践指南养老护理员基础护理技能预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇推荐文章
热点文章
