IgA肾病（IgAN）是一种全世界最常见的原发性肾小球肾炎，可引起严重的肾功能下降。在中国，IgAN约占原发性肾小球疾病的40%，患病率远高于其他国家。IgAN临床表现差异较大，部分患者可出现轻度尿检异常，严重时可出现急进性肾小球肾炎。此外，IgAN的临床预后不一，极少患者可自发缓解，但约有40%的IgAN患者在起病20年内可进展为终末期肾病（ESRD），此时需进行肾脏替代治疗。
蛋白尿、血压和肾小球滤过率（eGFR）是IgAN患者疾病进展的危险因素。研究显示，蛋白尿≥1g/d预示着更差的预后，而血压控制不佳将加重蛋白尿并加快eGFR下降。而蛋白尿和高血压是IgAN最常见的临床表现。此外，在组织学上，IgAN牛津分型是独立于上述3个指标评价肾脏预后的分级系统（见表1），但上述预后评估指标仍不足以指导IgAN治疗决策的制定。
表1：IgA肾病病理分级标准（牛津分型）
目前IgAN的治疗方案包括支持治疗（RAS阻断剂、低脂限钠）、免疫抑制治疗、鱼油、抗血小板药物治疗、扁桃体切除术等。对于蛋白尿1g/d的患者，建议进行3-6个月最佳支持治疗（包括使用ACEI/ARB和控制血压），经支持治疗后，蛋白尿仍持续的患者考虑免疫抑制治疗（详见图1）。但这些方案未能确定IgAN患者最佳治疗时机，治疗决策存在较大的风险。
图1：IgAN治疗简明流程
为了更好地治疗IgAN，肾科医生们做了哪些重要的探索？
探索一：激素
激素（GC）系统用药早已是免疫性肾病治疗中叱咤风云的方案。那么，在IgAN的治疗中，激素是不是也足够游刃有余？
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STOP-IgAN是一项开展于德国32个肾脏中心的RCT研究。该研究共纳入了例高风险IgAN患者，经过6个月RAS阻断剂筛选，最终例患者被随机分入支持治疗组和支持治疗联合免疫治疗组，治疗3年。3年后，相比支持治疗组4例患者达到临床缓解，免疫抑制治疗组14例患者达到临床缓解。在对eGFR下降大于15ml/min/1.73m2患者分析后发现，免疫治疗未带来额外收益，但引起了更多的感染和不良反应。因此，在高风险IgAN患者中加用激素治疗对患者长期肾脏预后并无明显改善作用，且可引起更多的不良反应事件。
TESTING研究是一项由王海燕教授、张宏教授、吕继成教授和悉尼大学VladoPerkovic教授等国内外著名肾脏病专家共同开展的RCT研究。该共纳入了例经支持治疗后尿蛋白仍1g的IgAN患者。患者被随机分至免疫抑制组（给予0.6-0.8mg/kg甲泼尼龙，逐渐减量）和安慰剂组，治疗6个月，中期分析显示，糖皮质激素干预可降低eGFR下降40%/ESKD风险，但因患者出现严重不良反应事件而提前终止了该研究。因此，对于支持治疗后蛋白尿仍1g的IgAN患者，如何平衡激素带来的收益以及潜在的风险仍值得深思。
激素治疗IgAN可能带来的获益以及对应的人群仍不够明确，但其潜在的不良反应却是无庸置辩的事实。
探索二：吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯（MMF）是一种高效安全的免疫抑制剂，可特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸的活性，发挥抑制淋巴细胞增殖的作用。自21世纪初，国内外研究者开展了大量关于MMF在IgAN中应用的临床研究。但是不同研究中MMF方案不一，对于MMF治疗IgAN的作用，尚未能得到一致的结论。
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一项由国家肾脏疾病临床医医院开展的RCT研究纳入了例活动增殖性IgAN患者，经MMF联合小剂量GC治疗后的患者第6个月和第12个月后的完全缓解率，与全程激素治疗的患者无统计学差异,且MMF联合小剂量GC治疗不良反应更少。年，该研究中心另一篇基于人工智能挖掘可从免疫抑制剂获益的IgAN人群研究，共纳入了来自全国24个中心的例肾活检患者。机器学习发现，SCr≤1.mg/dl、尿蛋白1.g/d的人群以及SCr1.mg/dl、ALB≤35.95g/L、新月体的人群可以从免疫抑制治疗（MMF/CTX/激素）治疗中获益，降低进展至终末期肾病的风险。医院开展的研究，共纳入了78例尿蛋白1g的重度IgAN患者，以CTX联合GC作为对照组，MMF联合GC作为实验组，研究结果显示以MMF为主的方案有着更高的缓解率，更快的降蛋白尿速度，并能有效改善肾功能，且不良反应更少。
这些最新研究的纳入人群、治疗方案等差异较大，且目前高证据等级的研究数量仍不充足，《KDIGO指南补充》建议进一步研究MMF在IgAN中的作用。
鉴于中国人群IgAN高患病率以及不同于其他人群的预后，我们迫切需要针对中国人群的、高质量的MMF治疗IgAN的研究，其研究结果或更具临床指导意义。
探索三：布地奈德
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。有证据支持IgAN发病可能与黏膜免疫有关。位于肠道派尔集合淋巴结(Peyerpatch)的B淋巴细胞可产生IgA1，并与抗糖链IgG形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，引起系膜细胞增生，炎性介质释放，最终损伤肾脏功能。基于此，BengtCFellstr?m等人开展了一项关于布地奈德缓释剂（TRF）治疗IgAN的IIb期随机对照试验（NEFIGAN），该布地奈德缓释剂是一种可靶向释放于回肠末端派尔集合淋巴结，具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。
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该研究共纳入例持续蛋白尿的IgAN患者，分别接受安慰剂、8mg/dTRF、16mg/dTRF治疗，结果接受16mg/dTRF、8mg/dTRF治疗的患者尿蛋白分别下降了27.3%、21.5%，而安慰剂组患者尿蛋白上升了2.7%。因此，布地奈德缓释剂极有可能成为第一个基于IgAN肠道粘膜免疫的特异性治疗药物。
虽然布地奈德缓释剂的研究数据仍不够充足，但无论如何，目前NEFIGAN公布的研究结果为IgAN治疗带来了曙光。
总结
目前IgAN仍无特异性治疗方案，基于支持治疗降低蛋白尿和控制血压的方案是延缓IgAN疾病进展的有效手段。而对于支持治疗不能有效减少蛋白尿或快速进展性肾损伤的IgAN患者，则建议尝试使用激素、MMF等免疫抑制剂。
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