膜增生性肾小球肾炎(MPGN)，也被称为系膜性肾小球肾炎，是在一种常见的多相疾病的肾小球损伤模式的基础上被诊断出来的。MPGN在所有活检确诊的肾小球肾炎病例中约占7-10%，是主要肾小球肾病的第三或第四大导致终末期肾病的主要原因。MPGN相关的一些疾病众所周知，近期的进展还使另外的MPGN相关疾病得以确认。
临床表现
MPGN在儿童时期最常见，但在任何年龄都可能发生。临床表现和过程是非常多变的-从良性和缓慢进展到快速进展。因此，患者可以出现无症状的血尿和蛋白尿，急性肾炎综合征，肾病综合征，慢性肾病，甚至是快速进行性肾小球肾炎。不同的临床表现是由病变的发病机制的不同和临床病程相关的诊断性活检进行的时机不同所致。肾功能损害程度也不同，高血压可能存在，也可能不存在。在疾病早期就发病、肾活检显示增生性病变的患者，更有可能有肾炎表型，而活检显示膜增生型新月体性肾小球肾炎的患者可能出现急进性肾小球肾炎。相反，活组织检查表现出包括修复和硬化在内的晚期改变的病人，更有可能出现肾病表型。典型的MPGN患者通常具有急性肾炎综合征和肾病综合征的特点，称为肾炎-肾病表型。
分类和病理生理学
在光学显微镜下，MPGN的典型特征包括:系膜细胞增生，毛细血管内增生，毛细血管壁重塑(双轨征形成)，所有这些都导致了肾小球毛细血管丛的小叶结构突出。这些变化是由免疫球蛋白、补体因子或者二者共同在肾小球系膜内或沿肾小球毛细血管壁沉积所致。在电子显微镜研究的基础上，MPGN传统上被归类为原发性(特发性)MPGN型I(MPGNI)，II型(MPGNII)，或III型(MPGNIII)或继发性MPGN。MPGNI是最常见的一种，其特征是内皮细胞沉积，而MPGNIII同时出现上皮下及内皮下沉积。MPGNII以在肾小球基底膜中存在致密沉积物为特点(“致密沉积病”)。继发性MPGN（瑞克曾描述过该病）常常是由丙型肝炎及其他一些感染所致。
根据目前的分类方法，MPGNI和MPGNIII可能包括免疫复合物介导的和补体介导的MPGN例子。鉴于我们对MPGN中补体替代途径作用方面的最新进展，将MPGN视作是免疫复合物介导或补体介导的疾病是更为实际的方法。因此，当循环免疫复合物水平升高时，就可能发生免疫复合物介导的MPGN，而补体介导的MPGN发生的原因是一些与补体替代途径失调相关的疾病。
免疫复合物介导的MPGN
抗原血症引起免疫复合物在肾小球的沉积，继而导致免疫复合物介导的MPGN，伴随由慢性感染所致的抗原抗体免疫复合物形成，由自身免疫疾病所致的循环中免疫复合物水平升高，或者由单克隆γ-球蛋白病所致的病变蛋白血症。免疫复合物触发补体经典途径的激活以及经典途径与终末补体途径的补体因子在系膜内及沿毛细血管壁的沉积（图1及补充附录中的图1可与本文全文一起在NEJM.org获得）。在免疫荧光显微镜下，肾脏活检标本通常可以见到免疫球蛋白与补体。
丙型肝炎与其他感染
伴或不伴循环冷球蛋白的慢性病毒感染（如乙型肝炎及丙型肝炎）是MPGN的一个重要原因。20世纪90年代时发现丙型肝炎是免疫复合物介导的MPGN的一个常见原因，现已将其视为引起MPGN的主要病毒感染。除病毒感染外，慢性细菌感染（如心内膜炎、分流性肾炎与脓肿）、真菌感染均与寄生虫感染与MPGN相关，在发展中国家尤为如此。
与MPGN有关的细菌包括葡萄球菌、结核分枝杆、链球菌、痤疮丙酸杆菌、肺炎支原体、布氏杆菌、伯纳特立克次体、诺卡菌与脑膜炎双球菌。
自身免疫性疾病
MPGN发生于许多自身免疫性疾病中，主要包括系统性红斑狼疮，偶见于干燥综合征、类风湿关节炎及混合性结缔组织病。
单克隆γ-球蛋白病
近期的研究表明，单克隆γ-球蛋白病（也称为异常蛋白血症或浆细胞恶性增生）引起的、伴或不伴冷球蛋白的单克隆免疫球蛋白在肾小球的沉积与MPGN有关。单克隆γ-球蛋白病以合成免疫球蛋白的淋巴细胞或浆细胞单一集落增生为特点，这种增生导致循环中出现单克隆免疫球蛋白。
在一项单中心研究中，研究者采用血清电泳、尿液电泳或二者联用的方法进行评价，发现41%的不伴自身免疫性疾病（过程）或慢性感染的MPGN患者有单克隆γ-球蛋白病证据。这类患者的骨髓活检显示了多种病况：意义不明的单克隆γ-球蛋白病（MGUS，最常见的情况）、低级别B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤。应将患有单克隆γ-球蛋白病以及MPGN的患者归类为患有“单克隆γ-球蛋白病相关性MPGN”，而不是MGUS。
补体介导的MPGN
补体级联（反应）在天然免疫中具有重要作用。补体因子可诱导强烈炎症反应的发生，引起吞噬细胞的趋化及对细胞（包括微生物）的调理与溶细胞作用。补体激活通过经典、凝集素或替代途径发生，各途径交汇于C3转化酶，该酶将C3裂解为C3a与C3b。
在有B因子与D因子的情况下，C3b与C3转化酶联合，进一步生成更多的C3转化酶，并形成强效的放大环路（补充附录中的图2与图1）。因此，C3转化酶是补体级联反应中的一个节点。C3b与C3转化酶的结合，也导致C5转换酶的形成，继而激活终末补体复合物途径以及在细胞表面形成膜攻击复合物（C5b-C9），最终引起细胞的裂解。
替代途径通过C3硫酯键的自发水解在循环中（液相）保持低水平的持续激活（“低速运转”机制），生成C3b，随后，C3b与宿主细胞膜、细胞外膜如肾小球基底膜（表面相）以及致病微生物膜结合。为防止自我损害，替代途径的激活受到受精细的调节，并以连续的方式进行。
多重补体调节与补体抑制蛋白作用于级联反应的不同水平，特别是在C3及C5转化酶水平。这类血浆或液相调节子包括H因子、I因子、H因子相关蛋白1至5以及细胞结合（cell-bound）和表明调节子如促衰变因子（CD55）、补体受体1、CD59、膜辅因子蛋白1（CD46），以及免疫球蛋白超家族补体受体。H因子加速C3转化酶的衰变，是I因子的辅因子，协助介导的C3b的裂解及失活，从而在液相调控替代途径。
终末补体复合物的液相调节因子包括玻连蛋白与簇集素。某些液相调节因子（包括H因子与H因子相关蛋白1）也附于细胞表面与细胞外膜上，从而增加了一个防止活性补体产物形成的额外保护机制。表面调节因子通过使沉积于细胞表面与基底膜的C3b失活来调控C3转化酶。
替代途径的失调可以因补体调节蛋白的突变或产生其自身抗体而发生（图3）。例如，如果调节C3转化酶装配与激活以及C3b降解的蛋白（如H、I和B因子以及H因子相关蛋白5）发生突变，就可导致替代途径的失调。C3本身的杂合子突变导致替代途径的液相失调，这是因为突变的C3可抵抗C3转化酶的裂解。
另外，通过低速运转机制所生成的异常的C3转化酶存在C3突变，使其能够抵抗H因子引起的失活。异常的C3转化酶继而裂解正常C3等位基因所产生的C3，导致C3降解产物水平增加。同样，抗补体调节蛋白（如H、B因子）抗体及抗C3转化酶本身的抗体，可导致替代途径的过度激活。抗C3转化酶抗体（称为C3肾炎因子）使转化酶稳定，并通过预防转化酶的失活和降解来延长其半衰期，从而激活替代途径。
H与B因子、膜辅因子蛋白及C3的某些基因多态性也与MPGN相关。编码H因子基因的多态性（特别是TyrHis等位基因变异）是研究最多的基因多态性。与Tyr相比，His在MPGN及替代途径异常患者中出现过多，功能研究显示，His损害H因子介导的细胞表面C3转化酶的调节。
无论其机制是什么，可替代通路的失调都会导致激活补体产物，包括C3b和末端补充因子，这些因子被不加区分地传递到内皮表面，包括肾小球。这些补体产物和碎片在系膜和下内皮区沉积引起肾小球炎症并导致膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。免疫球蛋白没有直接参与;因此，补体介导的MPGN通常免疫球蛋白阴性，但对免疫荧光研究具有补正性。尽管存在多种遗传风险因素，但因补体异常而产生的MPGN往往在生命后期发展相对较晚，这表明需要额外的损害或环境因素。此外，MPGN在所有基因相似的高危家庭成员中并没有发展，这再次表明需要额外的致病因素。我们推测，当MPGN在出现突变或等位基因变体的情况下不发生时，可能会出现冗余的控制机制。然而，当另一种攻击如补体激活感染发生时，它可能威胁代偿调节机制，触发补体因子的肾小球沉积。这种情况可以解释在许多MPGN患者中出现的与感染(咽喉炎性血尿synpharyngitichematuria)相关的宏观血尿的反复发作这一现象。同样的，另一种损伤，如生产单克隆蛋白，作为对单克隆免疫球蛋白病（MGUS）患者的补充调节蛋白的自身抗体，可能导致替代途径的失调和MPGN的发展。
（以上冯源）
病理：
免疫球蛋白、补体或二者在毛细血管壁的血管内皮区沉积，引起急性损伤，通常伴随炎症细胞(细胞或增殖)阶段，炎症细胞大量涌入。随后修复阶段发生，在此期间，新的系膜基质导致了系膜扩张，同时产生了新的肾小球基底膜，该基底膜看起来像一个复制的基底膜(所谓的tram轨迹或双等高线)(图1和图2)。
免疫荧光的研究结果被用来区分免疫复合物介导的MPGN与补充介导的MPGN，并能经常指出特定的原因。例如，MPGN与单克隆丙种球蛋白病相关的是单型免疫球蛋白与kappa和lambda轻链限制(图4)。MPGN与丙型肝炎的感染通常表现为IgM,IgG,C3,kappa和lambda轻链。与自身免疫性疾病相关的MPGN模式通常包括多种免疫球蛋白和补充蛋白——IgG、IgM、IgA、C1q、C3、kappa和lambda轻链。与替代通路功能障碍相关的MPGN的特点是，在肾小球膜和毛细血管壁(图4)中有明亮的C3免疫染色(图4)。免疫荧光显微镜中没有标记的免疫球蛋白染色，这是由于免疫复合物介导的MPGN的替代通路功能障碍导致MPGN的不同。
电子显微镜通常显示血管内皮和皮下沉积，在某些情况下，可显示膜内和上皮细胞沉积。在修复阶段，新的基底膜形成，夹带毛细血管壁沉积，以及在形成新的基底膜材料中，从炎性肾小球系膜的血管和内皮细胞中提取的细胞成分;其结果是毛细血管壁增厚，并沿毛细血管壁形成双等高线。除沉积性疾病外，电子显微镜不能区分免疫复合物介导的MPGN和补充介导的MPGN。
由于替代通路的失调，基于电子显微镜的发现，MPGN可被分为致密沉积病和C3肾小球肾炎(C3GN)。致密物沉积病的特点在肾小球膜上出现嗜锇、腊肠样的、波浪的、密集的沉积以取代肾小球基底膜,而C3GN系膜、内皮下,有时是在上皮下和膜内沉积的基础上(图4)。C3GN的形态学特征在电子显微镜,根据旧分类C3GN最有可能被称为MPGNI或MPGNIII。从C3GN患者的激光显微解剖和质谱分析中得到的数据与非限制性激活的替代通路一致，这类患者的蛋白质组资料与致密沉积病的患者相类似。假设，致密物沉积病和C3GN是一个连续体的一部分,在进一步支持的情况下，电镜下，显示特性介于致密物沉积病和C3GN一些毛细血管循环显示致密物沉积病的腊肠形膜内的沉积和其他循环显示C3GN皮下和上皮下沉积。
在补充附录中讨论了5例免疫复合物介导的或互补介导的MPGN。
替代通路失调和疾病亚型
另一种途径的失调会导致某些患者的致密沉积病，而另一些患者则是C3GN，这很可能是由于失调的程度或部位(或两者)的差异所致。此外，互补调节蛋白的某些等位基因变异可能与致密沉积病有关，而其他的可能与C3GN有关。
其他免疫复合物介导和补体介导的肾小球损伤的模式
其他类型的肾小球损伤除了MPGN外，可能来自于免疫球蛋白、补体或两者的沉积。例如，系膜增生性肾小球肾炎、弥漫性增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、硬化性肾小球病均可同时出现在C3GN和致密沉积病中。“C3肾小球病”这一术语描述了各种各样的损伤模式，可能取决于多种因素，包括损伤的严重程度和在进行活检时疾病过程(急性或慢性)的阶段。先前的治疗也有可能影响活检结果。
MPGN没有免疫复合物或补体
与MPGN一致的损伤模式也见于因内皮细胞损伤而引起的血栓性微血管病变。在急性期，肾小球毛细血管内存在血管内溶解、内皮肿胀和纤维蛋白血栓。随着这一过程演变为修复性和慢性的阶段，肾小球毛细血管壁的扩张和重塑，包括双轮廓形成。因此，血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征的愈合期，与补体异常相关的非典型溶血性尿毒症综合征，抗磷脂抗体综合征，药物引起的血栓性微血管疾病，与骨髓移植相关的肾病，放射性肾炎，恶性高血压，以及结缔组织障碍，均可在活检中出现MPGN损伤模式。在血栓性微血管病变中，免疫球蛋白和补体通常在免疫荧光中缺失，而电子致密的沉积物则不存在于系膜或沿毛细血管壁的电子显微镜。
评估：
在MPGN患者中，血清补体C3,C4，或两者都持续降低。低C3和低C4补体水平在免疫复合物介导的MPGN中更为常见，而低C3和正常C4水平在替代通路功能障碍中更为常见，尤其是在急性期。正常的C3水平并不排除其他途径功能障碍。当一名MPGN患者的肾活检标本显示免疫球蛋白时，就会发现对感染、自身免疫性疾病和单克隆丙种球蛋白病的评估(图5)。检测感染的相关检测包括血液培养和聚合酶-链反应以及病毒、细菌和真菌感染的血液学检测。冷球蛋白可能存在。对单克隆性gamm病变的检测包括血清和尿液电泳、免疫固定研究和自由光链分析;阳性结果需要进行骨髓研究以获得更精确的诊断。对自身免疫性疾病的阳性筛查应遵循自身免疫性疾病的特异性检测。如果MPGN患者活检标本显示明亮的C3疣状(以最小或没有免疫球蛋白染色),评估来检测异常的另一种途径是无论电子显微镜检查显示致密沉积病或C3GN如(图5)。其初步评估应该包括测量膜攻击血清补体水平和血清水平的复杂,另一种途径功能分析，以及溶血补体分析，其次是基因突变的基因分析和补充因子的等位基因变体，以及对自身抗体的补充调节蛋白的检测，包括检测C3肾病因子的测试(图7在补充附录中)。
即使经过广泛的评估，在一些免疫复合物介导的或补充介导的MPGN中，原因可能仍然是个谜。在某些患者中，免疫球蛋白沉积可以引起免疫复合物介导的MPGN，但可替代通路的异常可能会加速这种疾病的发生。随着时间的推移，新的方法可能会被开发出来，从而进一步区分MPGN的特殊原因和特发性病例。（以上胡倩倩）
治疗
早期关于原发性的膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）疗法的报道应该谨慎解读。许多例子使用了历史对照，其统计学意义位于临界，或者检验效能极小。大多数的早期研究先于血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂的使用，并且介导膜性增生性肾小球肾炎的病理演变过程仍旧是未知的。因此，大部分有关MPGN的研究将不同类型的膜性增生性肾小球肾炎一起放置到未知的部分探讨。
一些非对照研究表明了长期的隔日糖皮质激素疗法在儿童原发性膜性增生性肾小球肾炎的益处。然而，这些研究纳入的患者混杂有MPGNI,MPGNIII,和致密物沉积病，致使得出的结论具有局限性。目前还没有成人的原发性MPGN的激素疗法的系统评价。一些回顾性研究表明激素疗法没有明确的益处，因而这种疗法不能如同应用在儿童一样延用在成人身上。
早前在一个前瞻性研究中关于抗凝剂益处的论断（例如肝素和华法林），其益处的达成常常与糖皮质激素和细胞毒素剂联合使用，然而至今没有证实。类似地，一个先前的随机对照研究表明阿司匹林和双嘧达莫联合可以使患有原发性MPGN的成人的肾小球滤过率下降，但是没有长期的益处，这表明抗血小板疗法的长期使用需要持续益处的存在。有限的非对照数据表明钙调神经磷酸酶抑制剂可能能减少一些MPGN患者的尿蛋白。一些小型的非随机对照研究表明在病情处于快速进展阶段和肾活检中出现新月体的患者中，把大剂量的激素冲击当作是单一疗法，或者联合使用咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯是有益的。
由于缺乏随机对照研究，依照目前对介导MPGN的多个病理过程的了解使得给这些患病群体有力的推荐成为可能。出于实际的考虑建议MPGN患者，由于慢性感染则需要治疗感染，并且由于是一个自主免疫性疾病则需要自主免疫疾病的治疗。同样地MPGN患者，由于是一种单克隆丙种球蛋白病需要以达到血液恶液质缓解为目的治疗。一个近期的研究涉及合并有单克隆免疫蛋白病并且没有血液性癌症的MPGN的患者，这个研究表明患者对美罗华有不错的反应。有正常肾功能，没有阳性尿沉积物，并且伴有非肾病范围蛋白尿的患者可以适当的使用血管紧张素受体拮抗剂控制血压和减少蛋白尿，其长期结果在本文开始有了相关阐述。随访需要监测早期的肾功能衰退。
一个对于补体介导的MPGN的转归和病理的更好的理解将为更新型的药物的使用的可能打下合乎逻辑的基础，包括抗补体药物。然而，最新的推荐基于学术，而不是研究。例如，MPGN的患者由于自身抗体补体调节一些蛋白，患者可能从免疫抑制疗法中获益（例如糖皮质激素和美罗华），然而那些由于补体调节蛋白基因突变的MPGN患者可能从抑制膜攻击复合物信息的药物中获益（例如Eculizumab：别名：衣库珠单抗（注：国内未上线，暂无中文名））
衣库珠单抗，一个抑制C5活化的抗C5单克隆抗体，已经被成功地用于由于补体以另一种通路畸形表现的非典型溶血性尿毒症综合症患者。类似的抗补体药物在MPGN中的作用没有描述但是为未来提供了令人激动的可能。膜攻击复合物血清水平升高的病人比那些正常水平的患者对衣库里单抗的治疗更可能出现反应。MPGN患者由于缺乏H因子可能从血浆输注或H因子输注中从受益。肾活检表现肾功能不全和严重肾小管间质纤维化的患者不太可能从免疫抑制疗法中受益。
肾移植之后的复发
MPGN常常在肾移植接受者身上复发。根据这个研究复发率在27~65%之间。一个近期的研究排除了对致密沉积疾病患者的分析，表明其复发率为41%；在复发的病人中，36%患有单克隆丙种球蛋白病。这个研究表明复发的MPGN是由于单克隆免疫球蛋白沉积，而单克隆免疫球蛋白沉积与早期复发和更激进的病程有关。低补体水平被证实是MPGN复发的早期标记物。一些数据存在于C3肾小球肾病的复发中。在致密物沉积病患者中，疾病复发几乎随处可见，5年内同种异体移植失败率为50%。
结论
两个主要的病理生理学因子——在肾小球系膜和毛细血管壁的免疫球蛋白沉积和补体沉积——可能导致MPGN。出现免疫复合物介导的MPGN需要评估感染性疾病，自主免疫性疾病和单克隆丙种球蛋白病的情况。依据电子显微镜的发现，补体介导的MPGN更进一步被细分为致密物沉积病和C3肾小球肾病；出现补体介导的MPGN需要评估转换通路。根据根本的生理病理进程评估PMGN有利于疾病合适的治疗。（以上项方家）
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