抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎（AAV）是以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组累及全身多系统的自身免疫性疾病，其病死率高、预后差。AAV患者早期通常无特异性或典型性临床表现，极易出现误诊或漏诊1。及早明确诊断，并给予患者有效治疗是改善患者预后的关键。因此，如何提高AAV的诊治水平一直是临床研究的重点。
近年来，随着对AAV认识的加深以及治疗方法的改善，AAV患者的预后得到了显著改善。医院临床免疫科吴振彪教授在“中国医师协会风湿免疫科分会年会”上分享了“AAV治疗进展”的专题报告，风湿界特撷取精华，以飨读者，下面让我们一起回顾这场精彩报告的重要内容。
AAV是一种具有潜在致命性的坏死性血管炎，患者以男性为主，发病年龄多在40～60岁之间2。目前，AAV发病机制尚未完全明确，但已明确一些因素与AAV的发生发展相关。研究发现，药物丙基硫氧嘧啶是诱发AAV较为明确的病因，而糖皮质激素及细胞毒性药物使用不当、重大应激、合并感染等因素常与AAV复发有关。系统性回顾研究发现，年龄大于75岁、C反应蛋白较高以及Frailty评分较高与AAV患者死亡风险增加独立相关。近年来，AAV在治疗方面取得巨大进展，吴振彪教授就AAV分类、治疗以及临床存在的问题等方面进行了汇报总结。
AAV分类
ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体。以往，临床上多以年ChapelHill会议制订的血管炎分类标准（CHCC）为依据进行分类，其根据受累血管的大小通常分为大血管炎、中血管炎及小血管炎。年，在ChaelHill会议上对其进行了更新，根据AAV的临床病理特点将其分为显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）3。
ANCA主要的自身抗原靶标髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是AAV重要的致病因素。近期的研究表明，通过特定的ANCA谱将AAV分类为PR3-AAV和MPO-AAV可较为准确地预测临床结果。有学者3提出，根据临床及血清学将AAV分为轻症AAV、严重PR3-AAV和严重MPO-AAV，具体分类见图1。
图1.AAV分类
ANCA亚型与AAV预后密切相关。研究发现，PR3-ANCA阳性患者肺、皮肤、关节、眼受累的发生率较高，与MPO-ANCA阳性患者相比，PR3-ANCA阳性患者更易出现肺泡出血（10%vs4%），尽管二者死亡率及缓解率无差别，但PR3-ANCA阳性患者的复发率较高且出现复发的时间更早。
AVV治疗策略
近期，欧洲发表的一项长期队列研究显示，AAV患者的预后得到显著改善，其2年和5年的生存率分别达到83%和75%。AAV预后的改善获益于AAV治疗药物的创新和治疗理念的进步。目前，临床将AAV治疗分为诱导缓解治疗、维持治疗和复发治疗三个阶段。
(1)AAV诱导缓解治疗
诱导缓解治疗是临床上治疗AAV的关键，其治疗效果通常会直接影响患者的预后。AAV诱导缓解期常用治疗药物包括环磷酰胺（CTX）、糖皮质激素、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、CD20单克隆抗体利妥昔单抗（RTX）、血浆置换、C5a受体抑制剂等。研究发现，与RTX治疗组和MMF治疗组相比，CTX治疗组患者的预后较好。
CTX在诱导缓解AAV上具有重要作用，可显著提高患者的生存率，但“CTX如何用”、“口服还是静脉”、“大剂量还是小剂量”一直是困扰很多年轻临床医生的问题。吴振彪教授根据近年来的研究结果总结了CTX在诱导缓解AAV上的应用，主要包括以下几点：
◆CTX口服或静脉冲击诱导治疗AAV均有效，且总体耐受性好；
◆CTX口服或静脉冲击诱导治疗的缓解率和生存率相当；与口服组相比，静脉冲击组总用量低，副作用少，但复发率可能较高；
◆CTX和RTX诱导缓解MPA、GPA的疗效相当，RTX对复发患者更有效，但对EGPA缺乏证据；
◆CTX依然是严重EGPA如中枢神经受累、心脏受累、肺部受累诱导缓解合理、有效的选择；
◆CTX可有效诱导缓解多数严重MPA、GPA，尤其是快速进展的肾功能下降或肺泡出血的患者；
◆静脉注射CTX无效的患者转换为口服CTX后，部分患者可以实现缓解。
除CTX外，吴教授也总结了其他药物在诱导缓解AAV上的应用，主要包括:
（1）MMF与CTX6个月诱导缓解率相当，但MMF组复发率更高。对于复发风险小的患者（如MPO-AAV患者），MMF可作为CTX诱导缓解的替代治疗。
（2）MTX诱导缓解无重要脏器受累的AAV的疗效与CTX相当，但对重症及肺部受累的AAV患者的疗效较差。
（3）既往研究推荐两种RTX诱导缓解AAV有两种剂量用法，一种是采用RTXmg/m2，1次/周，共4次；另一种是RTXmg，1次/2周，共2次；近年来研究显示，低剂量RTX（mg/m2，1次/周，共2次），尤其是RTX＋小剂量CTX治疗方案，可有效诱导缓解治疗AAV。
AAV类型不同，所选用的诱导缓解的药物亦不同。吴教授提到，目前临床上在诱导缓解阶段强调根据疾病类型对患者进行分层治疗，治疗策略如下：
◎重症AAV患者：选用CTX、RTX；
◎PR3-AAV患者：RTX优于CTX；
◎致死性（爆发性）AAV伴有肺泡出血：CTX联合RTX优于单用RTX；血浆置换可能有一定价值，但价值有限；
◎ANCA及抗肾小球基底膜抗体（AGBMA）双阳性AAV：采用血浆置换+常规诱导缓解；
◎疾病复发：RTX优于CTX；
◎轻症AAV：部分患者（如无肺部受累）可选择MTX；
(2)AAV维持治疗
AAV具有较高的复发率，加强对维持其治疗的重视、降低患者病情复发率尤为重要。CTXAZAREM研究通过5年随访观察发现，硫唑嘌呤（AZA）治疗组与CTX治疗组的无复发生存率相当，因此，长期维持治疗AAV可使用AZA替代副作用大的CTX。MTX和MMF也可用于AAV的维持治疗。研究发现，MTX维持治疗AAV的缓解率和复发率与AZA相当，但MMF的复发率高于AZA。
研究表明，RTX也可用于AAV的维持治疗，且其治疗组的复发率低于AZA。英国风湿病学会发布了RTX维持治疗AAV的指南，对RTX开始维持治疗的时机、维持治疗方案、联合治疗方案、预防以及副作用进行了推荐。此外，也有研究表明，接受贝利木单抗维持治疗的AAV患者的预后优于未使用者。
和诱导缓解治疗一样，AAV的维持治疗也强调分层治疗。将AAV分为有肾脏受累、无肾脏受累以及复发患者。分层治疗策略如下：
\
无肾脏受累
有肾脏受累
复发
PR3-ANCA
AZA、MTX或MMF
AZA或RTX
RTX优于AZA
MPO-ANCA
AZA、MTX或MMF
AZA、RTX或MMF
RTX优于AZA
血浆置换在AAV治疗中的作用
既往研究认为血浆置换可有效治疗抗肾小球基底膜抗体病和急性进展性肾小球肾炎、肺泡出血AAV。近期，《新英格兰医学杂志》发表的一项多种心研究则认为血浆置换治疗AAV是无效的。该研究纳入例AAV患者，随访7年发现，常规治疗联合血浆置换不能降低重症AAV患者死亡率和终末期肾病的发生率，但可能对部分肺泡出血患者有一定效果。考虑到费用及方便性，该研究不推荐血浆置换作为AAV的基础治疗。
吴教授总结道，血浆置换依然是合并肺泡出血AAV患者诱导缓解治疗的有效手段，但不应作为所有AAV患者的常规治疗。
生物制剂在AAV治疗中的作用
多种炎症因子参与AAV的发生，其中肿瘤坏死因子（TNF）-α在AAV的发病过程中发挥多种作用。研究发现，AAV患者的肾组织中TNF-αmRNA表达增加；TNF-α可以促进白细胞表达诱发血管炎的自身抗原（如PR3和MPO），进而诱导产生ANCA。多种动物模型已证实，阻断TNF-α可治疗AAV。部分临床研究表明，TNF-α单抗可有效治疗常规治疗抵抗的AAV。
C5a和C5a受体（C5aR）在AAV的发病机制中起着关键作用。机体在炎性细胞因子刺激下释放C5a，而C5a可引发并激活嗜中性粒细胞。C5aR1抑制剂可以改善AAV患者的自身免疫，激活肾内嗜中性粒细胞。有研究表明，C5aR1抑制剂能有效地替代激素诱导缓解，进而避免糖皮质激素使用带来的不良反应，提高患者的生活质量。
已有研究证实白细胞介素6（IL?6）在血管炎的发病机制中起着重要作用。但目前仅有少数病例报道支持IL?6在AAV中的作用。意大利学者的一项研究表明，IL?6抑制剂治疗可以使严重的MPA患者获得持续缓解，并使循环系统中与IL?6相关的促炎因子和趋化因子水平正常化。
临床治疗AAV中亟待解决的问题
尽管AAV在治疗方面有诸多进展，但仍存在许多尚未解决的问题，吴教授总结如下：
(1)诱导缓解治疗
◆单用RTX与CTX联合RTX对重症AAV如肺泡出血或急性肾衰竭患者的疗效对比情况仍未可知。
◆1～2周短期激素方案与常规标准激素方案对重症AAV效果比较？
(2)维持治疗
◆ANCA滴度升高是否可以预测复发?阈值多少?
◆维持治疗对预后较好的AAV（如MPO阳性AAV及非重症患者）益处?
◆AAV维持治疗的最佳疗程?依据病情、ANCA还是临床亚型?
(3)特殊表现的AAV
◆对于GPA声门下狭窄是单独用机械扩张有效还是病灶内激素注射联合机械扩张有效?
◆免疫抑制治疗能否减少ANCA阳性AAV患者肺间质病变的进展？
◆继发于免疫检查点的AAV的最佳治疗策略？
(4)EGPA
◆ANCA存在与否是否影响EGPA的疗效?
◆IL-6单抗与CTX对EGPA诱导缓解的疗效对比情况如何？
总结
随着新型药物及其他治疗方式的不断涌现，AAV治疗药物的种类越来越多，临床医生应根据不同类型的AAV和不同治疗阶段选择不同的药物。尽管这些新的治疗药物及治疗理念使得AAV患者的预后得到了显著改善，但在临床治疗中仍存在许多亟需解决的问题，仍应加强临床研究以期早日突破难关。
参考文献：
[1]李秋钰,郑秀.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肺损害的诊疗进展[J].国际呼吸杂志,,39(6):-.
[2]杨华.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎临床研究进展[J].中外医疗,,38(3):-.
[3]MahrA,SpecksU,JayneD.SubclassifyingANCA-associatedvasculitis:aunifyingviewofdiseasespectrum.Rheumatology(Oxford).Oct1;58(10):-.
[4]姚登湖,王惠明,丁国华.抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎的生物靶向治疗进展[J].,35(2):-.
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