JASN放线菌肽诱发实验性抗基底膜肾小球

撰文

宋艳东

责编

曹心怡

抗基底膜肾小球肾炎与人白细胞抗原HLA-DRB1*15:01密切相关，为主要的遗传易感因素。肾小球IV型胶原[a3（IV）NC1]a3链的非胶原结构域1（NC1）是此病的主要靶抗原，包含α–区域，为T细胞和B细胞的促炎抗原表位。目前疾病病因仍不清楚，但长期以来一直怀疑抗基底膜肾小球肾炎与感染存在相关性。年6月，医院崔昭教授于JournaloftheAmericanSocietyofNephrology发表了ExperimentalAntiglomerularBasementMembraneGNInducedbyaPeptidefromActinomyces的文章，使用生物信息分析工具通过分子模拟技术探寻微生物感染对体内T细胞及B细胞异常激活的影响，发现来自放线菌的B7多肽可诱发抗基底膜肾小球肾炎。

抗肾小球基底膜病，又名Goodpasturedisease，是一种典型的自身免疫性疾病，主要表现为循环系统中存在大量的抗肾小球或肺泡基底膜的自身抗体。肾小球IV型胶原[a3（IV）NC1]的a3链的非胶原结构域1（NC1）是此病的主要靶抗原。人白细胞抗原HLA-DRB1*15:01的突变为主要的遗传易感因素，有学者认为该疾病可能存在“二次打击”诱发疾病发生，即在遗传易感因素的前提下遭受外界刺激可能导致疾病发生[1]。据统计，抗肾小球基底膜肾病的患者中有40%~60%的人群发生过先前感染[2]。然而究竟哪种感染因素导致机体由正常的免疫响应向自身免疫病的转变仍然未知。因此本研究中研究者提供了一种分子模拟技术通过生物信息学的方法探索了微生物感染对抗肾小球基底膜肾病的影响。

已有研究报道肾小球IV型胶原α–区域（TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF）为T细胞和B细胞的促炎抗原表位，包含4种必要氨基酸残基WIxLW，研究者在BLAST数据库、pubmed、SYFPEITHI和ABCpred软件上限制包含WIxLW的微生物多肽，抗体结合的GFxFmotif，人源感染相关性以及T细胞和B细胞的可结合性，最终检索出36种潜在可引起自身免疫性疾病的微生物多肽（图1）。

图1筛选诱发抗肾小球基底膜肾病的微生物多肽流程图

在36种候选多肽中，研究者发现其中九种在临床上具有较高的发生率（表1），并且相对应于正常病人及其他疾病的自身抗体水平，其在抗肾小球基底膜肾病的患者中明显升高。那么这9种多肽是否均是引起肾脏自身免疫性疾病的病因呢？接下来研究者在动物水平进行了进一步的验证。

表1微生物多肽在病人中的发生率及相应自身抗体水平

研究者首先使用WKY大鼠，一种肾小球基底膜易感的实验动物进行表型验证，阴性对照鼠采用支原体及百日咳毒素进行免疫，阳性对照鼠采用人源α–进行免疫，结果表明B7多肽可%诱导产生明显的蛋白尿，但是对血肌酐和血尿素无影响，组织切片（图2）提示B7多肽可诱发IgG在肾小球基底膜的沉积并伴随免疫细胞的浸润。然后其余8种多肽未发现相应的蛋白尿及其他肾损伤。

图2WKY大鼠中B7多肽可诱发抗基底膜肾小球肾炎

接着研究者探索了B7，人源α–，鼠源α–及重组re

转载请注明：http://www.shenyana.com/xtsxqsy/5247.html