关键点（Keypoints）：
（1）缺氧诱导因子（HIFs）转导了对缺氧的转录反应，涉及数百至数千个靶基因。（2）氧敏感信号调节HIF活性是由2-氧戊二酸酯依赖性双加氧酶产生的，该酶催化特定HIF脯氨酰和天冬酰胺基残基的羟基化，从而在有氧条件下使HIF失活。（3）2-氧戊二酸酯类似物对HIF脯氨酰羟化酶的抑制作用可模拟缺氧并激活HIF转录反应的许多成分。（4）肾皮质间质成纤维细胞产生促红细胞生成素对HIF途径的激活非常敏感。（5）在患病的肾脏中，促红细胞生成素的产生减少，但是可以通过HIF脯氨酰羟化酶抑制剂来增加。（6）HIF的激活具有产生许多其他肾脏和全身作用的潜力，在临床上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂时需要加以考虑。大多数生物利用氧气来促进细胞呼吸和其他重要功能，因此需要适应性反应来维持氧气的体内平衡。人类对于氧气的需求也是处于一个微妙的平衡状态，缺乏氧气会窒息而死；氧气过量又会导致中毒。较为原始的小型生物中通过调节新陈代谢的调节和运动控制来维持氧气的体内平衡。相比之下，较高等的动物则进化出了复杂的氧输送系统，如肺、心血管系统等来实现精确的动态控制。人类通过控制呼吸速率使氧气以合适速率进入肺泡，然后氧扩散到血液中，与血红蛋白结合，并通过循环系统输送到人体所有器官。氧气从血管扩散到呼吸细胞。在包括肾脏区域在内的许多组织中，氧扩散梯度很复杂，并且氧的分布非常不均匀。缺氧（Hypoxia），可以定义为氧水平不足以维持正常细胞功能的状态，它不固定于特定的氧浓度，因为许多组织发挥生理功能需要不小于5％的氧水平，但有些组织的最低氧水平为1％。氧的扩散梯度很复杂，因此维持氧气稳态的机制必须在很宽的氧气浓度范围内起作用，并能够应对和适应从几秒钟（如呼吸的动态控制）到几天、几周或甚至几个月（如代谢）的挑战。氧气感应过程的第一个证据来自十九世纪末期的海拔生理学家，他们发现血液中的血细胞比容增加是对大气中氧气分压降低的适应性变化。Erslev等人在20世纪中叶发现促红细胞生成素（EPO）激素会对血细胞比容的激素产生控制。随后又发现由肾脏(较小一部分由肝脏)合成的促红细胞生成素(EPO)与一个高度敏感的反馈回路相关，可以控制红细胞的生产以应对血氧供应的变化。现在发现，EPO氧气感应途径可以控制众多生理反应并直接或间接调节数千个基因。缺氧诱导因子（HIF）是一种异二聚体，包含诱导型α亚基（HIF-α，缺氧敏感成分）和组成型表达的β亚基（HIF-β，关键转录因子）。控制一系列HIF活性的氧敏感信号是由一系列调节酶产生的，这些酶催化HIF-α亚基中特定脯氨酰基和天冬酰胺基残基的羟基化。催化这些反应的酶是双氧合酶，可分裂分子中的氧并将氧原子结合到其底物中。因此，在缺氧期间这些酶的活性会被抑制。在缺氧的环境下，HIF能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。2-氧戊二酸酯依赖性双加氧酶催化氧化的一般机理，图片来源：NatureReviewsNephrology早期动物中的基本系统包括单个HIF-α，单个HIF-β和单个HIF脯氨酰羟化酶（控制HIF-α稳定性）。而脊椎动物进化辐射早期的基因复制事件产生了多种同工酶，其中一些同工酶随后在进一步进化中丢失了。有趣的是，这些HIF基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，发现HIF-1扮演了核心的地位，调控了诸多关键基因。作为一种关键的调控蛋白，在缺氧环境下，HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中，这一蛋白又会被降解。HIF-α的降解需要VHL蛋白参与。在富氧的环境下，VHL会直接结合HIF-1α，并指导后者的泛素化降解。HIF转录因子人类HIF-1是一种蛋白质复合物，可与EPO基因座处的调控DNA序列结合。在缺氧条件下，HIF-1α的稳定化使得能够形成HIF-1异二聚体，该异二聚体与基因启动子及其包含核心序列（RCGTG）的转录增强子中的缺氧响应元件（HRE）结合。缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α的不同调节模式，图片来源：NatureReviewsNephrology人类和大多数脊椎动物物种都有两个HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α旁系蛋白。在大多数细胞和组织中，最丰富的二聚体分子伴侣是HIF-1β，其失活导致HIF活性几乎完全丧失。在肾中，HIF-2α在间质细胞、内皮细胞和肾小球中强烈表达，但在肾小管细胞中却不存在。HIF-1和HIF-2均转导针对缺氧的正向转录反应，严重缺氧会更强烈地诱导HIF-1α。缺氧诱导因子（HIF）会激活一系列基因，这些基因通过反馈回路控制HIF通路的活性。调控模式包括通过microRNA（miRNA）和反义转录物如HIF1A反义RNA2（HIF1A-AS2）下调HIF-α、HIF脯氨酰羟化酶（PHD2和PHD3）的转录诱导、HIF-3抑制同工型的表达竞争与HIF-1结合的α亚基，以及可以调节HIF对染色质结合DNA中靶基因的结合或活性的组蛋白修饰酶。低氧基因调节的反馈机制，图片来源：NatureReviewsNephrologyHIF天冬酰胺基羟化酶在第二种依赖氧气的控制机制中，另一种HIF羟化酶以天冬酰胺残基（HIF-1α中的Asn；HIF-2α中的Asn）为目标，通过羟基化引入一个极性基团，阻止了分子间的相互作用，因此阻止了相关HIF靶基因的转录激活。HIF同工型表达谱和靶基因选择性。图片来源：NatureReviewsNephrology抑制羟基化后，缺氧诱导因子HIF-α同工酶的细胞类型特异性和组织特异性蓄积及其DNA结合选择性为HIF-1和HIF-2产生了截然不同的功能输出。aHIF同工型表现出组织特异性表达谱。HIF-1α在正常组织和细胞类型中广泛表达，而HIF-2α在正常组织中的表达仅限于内皮、肾、肠、肺、肝和颈动脉中的特定细胞。b
许多机制介导HIF靶基因的选择性。HIF-1优先靶向启动子附近的位点以激活基因转录，而HIF-2与DNA的结合经常发生在启动子远端或增强子位点。c
表观遗传机制通过DNA甲基化或染色质状态改变来干扰HIF/DNA结合，从而定义针对缺氧的细胞特异性转录程序。d
HIF与其他转录因子合作，在特定位点结合并调节基因表达。e
DNA后结合机制，包括募集共激活因子如组蛋白乙酰转移酶p来调节HIF转录活性。弄清楚生物氧气感知通路，不仅在基础生命科学上有价值，还有望带来创新的干预或治疗方法。比如倘若能通过调控HIF-1通路，促进红细胞生成，就有望治疗贫血，如抑制HIF脯氨酰羟化酶（PHD抑制剂）活性的小分子有效地激活了HIF途径，目前正在后期临床试验中用于治疗肾性贫血。而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。另一方面，由于肿瘤的生成离不开新生血管，而HIF-1调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因，如果能降解HIF或相关蛋白，就有望抑制恶性肿瘤的发展。促红细胞生成素在肾脏疾病中的作用EPO是HIF的靶基因，而HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（激活HIF）可以诱导EPO的产生。然而，临床研究发现肾脏低氧细胞生物学领域中一些尚未解决的问题。尤其是，鉴于HIF激活途径高度复杂，是否实现EPO生成和促红细胞生成的相对选择性诱导以及是否实现相对选择性尚不清楚。肾脏疾病中促红细胞生成素产生的消灭和再激活肾间质成纤维细胞位于皮质-髓质交界处，产生的EPO足以维持正常的血细胞比容。在肾脏疾病中，该过程失效，在贫血中，这些产生EPO的成纤维细胞的数量会增加，而且随着贫血或缺氧严重程度的增加，位于肾皮质表面的细胞会诱导更多EPOmRNA表达，而EPO的产生却没有随之增加。正常和患病肾脏中促红细胞生成素的调节，图片来源：NatureReviewsNephrology促红细胞生成素（EPO）是由皮质间质成纤维细胞在肾脏中产生的，称为肾生成EPO的细胞（REPC），其起源于FOXD1的表达所指定的谱系。在示意图中，REPC处于非活动状态（即不产生EPO）时呈粉红色，而处于活动状态（即产生EPO）时呈红色。为了应对日益严重的贫血或缺氧刺激，正常肾脏中活跃的REPC的数量从肾皮质的较深区域到较浅的区域逐渐增加。肾脏损伤导致REPCs发生表型改变，这些改变具有肌纤维母细胞样特征并降低EPO基因表达。肾脏疾病中的HIF调节关于肾脏疾病贫血治疗的大多数研究都试图使用PHD抑制剂以有效维持或增加血红蛋白水平。该策略可以避免EPO水平过分升高，并限制EPO产生靶标器官外HIF激活的未知作用。但是，肾脏本身的所有细胞都必须接触该药物。目前，除诱发EPO外，尚不清楚PHD抑制剂对肾脏的临床作用。HIF在肾脏中的作用。图片来源：NatureReviewsNephrology
肾脏内不同细胞中缺氧诱导因子（HIF）激活的潜在作用。
在不同的实验（主要是小鼠模型）中，以及对HIF调制的不同模式的响应中，HIF激活对肾脏的影响包括可能有益和潜在有害的影响。
a
去分化：例如，HIF-2的慢性激活，损害肾祖细胞的分化，并且在早期病变中去分化的肾小管细胞中的HIF途径被激活VHL缺陷型肾癌的治疗。
b
囊肿生长：在不同情况下，HIF-1或HIF-2的激活可促进或限制囊肿的生长。
c
促红细胞生成素（EPO）调节：通过激活HIF-2在肾间质成纤维细胞中诱导EPO。
d
肾小管保护：在急性肾损伤模型中，HIF的遗传和药理学活化作用均可保护肾小管。
e
肾小球肾炎。
f
炎症：肾内（足细胞）和HIF-2的一般活化均已报道可诱发肾炎。
g
纤维化：据报道，在不同的环境中，HIF的活化可改善或诱发肾脏的纤维。
结语对细胞感应和响应氧气水平的机制的阐明为生物学和医学开辟了新领域。氧气敏感信号相关的调节性双加氧酶和一系列转录因子以及HIF羟化酶途径的复杂性。缺氧信号传导领域始于研究肾脏产生EPO的领域，如今又重新聚焦于肾脏。然而，究竟为什么在肾脏疾病中EPO不能产生，使用PHD抑制剂是否有可能选择性地激活患病肾脏中的EPO产生，PHD抑制剂在刺激红细胞生成之外可能具有哪些作用以及哪些患者可能反应最佳，这些都是很大程度上未解决的问题。原文链接：北京哪家白癜风医院专业北京专业白癜风医院推荐文章
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