临床药剂师参考TPORAs药物分类比

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背景：血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）已获NMPA/FDA/EMA获批用于各种疾病状态下的血小板减少症，包括择期行诊断性操作或者手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症、慢性丙肝血小板症、慢性免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血。不同TPO-RAs：罗米司亭,艾曲泊帕和阿伐曲泊帕均作用于TPO受体上，促进骨髓巨核细胞增殖分化，以提升血小板计数。目的：通过对TPO-RAs（罗米司亭,艾曲泊帕和阿伐曲泊帕）药代动力学、药效学和物理特性的比较，为临床药剂师提供不同的用药选择。当药剂师为使用TPO-RAs的患者提供咨询时，能够在深入了解其潜在的不良事件和管理策略的基础上，结合患者对给药途径的偏好、稳定血小板计数的需要和饮食限制等因素，对患者进行恰当的个体化用药，最大化实现其治疗目标。目前批准用于原发免疫性血小板减少症（ITP）的TPO-RAs包括阿伐曲泊帕、艾曲泊帕和罗米司亭。TPO-RAs在分子结构、药代动力学特征和刺激TPO受体的方式上有所不同。与罗米司亭不同，阿伐曲泊帕和艾曲泊帕不竞争内源性TPO受体结合位点，其通过与TPO受体跨膜区结合，刺激下游信号通路激活，从而诱导巨核细胞增殖，促进血小板生成。尽管在服用艾曲泊帕治疗时因饮食限制的差异可以解释TPO-RAs之间疗效的一些差异，但是TPO-RAs之间微妙的机制差异似乎具有临床相关效应，因为经历过一种TPO-RA无效或不耐受的患者可以通过转换到另一种TPO-RA实现应答。一项纳入了18篇已发表文章的pool分析发现，因无效进行TPO-RAs间的转换用药时，约65%的患者获得应答（PLT≥30×10^9/L）；因和疗效无关的原因进行TPO-RAs间的转换用药时，约93%的患者获得应答；总体来说，TPO-RAs间进行转换用药时，78%的患者可获得或维持应答。值得注意的是，通常建议TPO-RAs持续使用四周最高剂量无应答时进行TPO-RAs间的转换用药或增加另一种治疗药物，例如免疫抑制剂或皮质类固醇。表1总结了三种TPO-RAs药物分类比较特征。

表1：三种TPO-RAs药物分类比较特征

阿伐曲泊帕

艾曲泊帕

罗米司亭

国外获批适应症

?择期行诊断性操作或者手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症；

?既往应答不佳的成年慢性免疫性血小板减少症。

?既往对激素、丙种球蛋白或脾切应答不佳的成年和1岁以上儿童慢性免疫性血小板减少症，且只能用于血小板减少和临床症状提示出血风险增加的患者；

?用于慢性丙肝血小板减少的患者，以维持其干扰素的治疗，且只能用于患者血小板减少的程度限制其干扰素的起始和维持治疗；

?和免疫抑制剂一线联合治疗成人和2岁以上儿童重型再障（FDA）；

?既往对免疫抑制剂应答不佳的重型再障患者。

?既往对激素、丙种球蛋白或脾切应答不佳的成年免疫性血小板减少症；

?既往对激素、丙种球蛋白或脾切应答不佳的2岁以上儿童免疫性血小板减少症，且免疫性血小板减少症持续6个月以上。

给药途径

?和食物同服；

?无法服用片剂时，可碾碎成细粉服用，但需和全脂酸奶或巧克力布丁混合，混合后可在30min内服用。

?不和食物同服或和含钙量≤50mg的食物同服；

?当服用含有多价金属离子的药物或食物时，需在服用前至少2h或服用后4h后再服用本品；

?不要将片剂碾碎和食物或液体混合；

?无法服用片剂时，应将其溶解于水中（勿用热水）尽快服用，30min未服用则应弃之。

?在健康机构，由专业卫生人员每周注射；

?冰箱冷藏保存，室温保存30天后应弃之。

给药剂量

?慢性ITP：20mg/天起始。调整用药剂量和频率以维持PLT≥50×10^9/L。不要超过40mg/天；

?慢性肝病：择期术前10~13天给药，连续给药5天。PLT＜40×10^9/L患者每天服用60mg，40×10^9/L≤PLT＜50×10^9/L患者服用40mg。

?慢性ITP：成人和6岁以上儿童50mg/天起始，1~5岁儿童25mg/天起始。调整用药剂量和频率以维持PLT≥50×10^9/L。不要超过75mg/天。肝功受损和亚裔患者需要降低剂量；

?慢性丙肝相关性血小板减少：25mg/天起始。调整用药以维持抗病毒治疗。不要超过mg/天；

?重型再障一线治疗：2~5岁儿童25mg/kg起始，6~11岁儿童75mg/天起始，12以上岁患者mg/天起始。同时和标准免疫抑制剂联合使用。亚裔患者需要降低剂量。根据毒性和血小板上升计数调整用量；

?难治性重型再障二线治疗：50mg/天起始。调整用药剂量和频率以维持PLT≥50×10^9/L。不要超过mg/天。肝功受损和亚裔患者需要降低剂量。

?1μg/kg起始，每周调整用量以维持PLT≥50×10^9/L，调整增量为1μg/kg，不要超过10μg/kg，临床大多数患者达到和维持PLT≥50×10^9/L的中位用药剂量为2μg/kg

?剂量调整规则如下：PLT＜50×10^9/L时提高1μg/kg剂量，×10^9/L＜PLT≤×10^9/L两周时时减少1μg/kg剂量，PLT＞×10^9/L时停用，待PLT＜×10^9/L时减少1μg/kg剂量。

ITP疗效

?8天治疗后65.6%ITP患者获得应答。

?ITP患者获得应答的中位治疗天数为12天。

?一周治内后25%ITP患者获得应答。

监测

?每周监测血小板计数直至PLT≥50×10^9/L，之后每月监测一次

?停药后至少监测4周，1次/周。

?肝功（血清ALT/AST/BIL）需在基线进行检测，调整用药期每两周一次，稳定用药期每月一次；

?ALT上升≥3ULN或≥3~5ULN时需要停药；

?监测血液学参数，例如血小板计数；

?基线时需进行眼底检查，治疗期间需监测白内障的发生。

?调整用药期每周一次，稳定用药期每月一次；

?停药后至少监测2周，1次/周。

美国血液学会（ASH）ITP指南建议：对ITP病史至少有3个月的、皮质类固醇依赖或无应答的成年人进行包括TPO-RAs、利妥昔单抗或脾切的二线治疗。尽管应遵循个体化治疗，但指南通常推荐利妥昔单抗优于脾切除术以及TPO-RAs优于利妥昔单抗。因此，治疗的选择需要考虑患者的年龄、给药途径、饮食、监测需求和药物成本，并涉及患者、家属和医生共同决策。药剂师在患者教育和咨询中的作用对于共同决策非常重要，同时考虑到各个方面，包括ITP治疗的持续时间、相应的不良反应情况、给药途径、需要住院治疗或抢救药物的出血次数、患者年龄、共病、医疗和社会支持、患者偏好、成本和可用性。药剂师在用药选择时必须要考虑TPO-RAs与其他药物联合使用时可能会受到的影响以及相关的不良事件，表2从机理上列出了药物间的相互作用，表3列出了TPO-RAs治疗ITP中可能出现的不良事件。

表2：三种TPO-RAs药物相互作用

阿伐曲泊帕

艾曲泊帕

罗米司亭

药物相互作用

?中重度CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂或抑制剂会影响药效。

?多价金属离子；

?OATP1B1底物；

?BCRP底物。

无，且罗米司亭和其它ITP治疗药物相容性高。

表3：三种TPO-RAs药物不良事件

不良事件

阿伐曲泊帕

艾曲泊帕

罗米司亭

骨髓纤维化

?未有报道

?两年随访期发生率为6%

?69周随访期发生率为6%（8/）

动静脉血栓

?7%（9/）

?6%（46/）

?5.9%（39/）

离子螯合

?无

?多价金属离子

?无

白内障

?未有报道

?7%

?8年随访期发生率为9%；

?Pooled分析：2.2人/人/年

皮肤色素改变

?未有报道

?上市后研究显示皮肤色素沉着和黄化

?未有报道

在评估TPO-RAs用于治疗血小板减少症时，药师不仅应该考虑疗效和安全性数据，还应该考虑患者对给药途径的偏好、稳定血小板计数控制的需要以及饮食限制是否构成问题。此外，治疗的费用可能要考虑到可用药物的有效剂量范围。药剂师应告知患者血栓栓塞并发症的风险和TPO-RAs特别

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