IgA肾病是我国以及世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，目前其被认为是一种由免疫介导的肾小球肾炎，但其致病机制并不十分清楚。近日，医院的张宏教授团队，在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF:8.)上发表一篇综述文章，详细介绍了人体中IgA的来源，并且整合了黏膜感染，黏膜免疫状态，以及肠道微生物组相关证据，探讨三者之间在IgA肾病致病机制中的潜在作用。根据相关致病机制，进一步介绍目前IgA肾病治疗方式的进展，希望对临床诊治提供新的参考思路。
IgA肾病被认为是一类“器官特异性”的疾病，特征性的病理表现为肾小球系膜区或毛细血管壁以IgA或IgA为主的免疫球蛋白复合物沉积，可伴有C3、IgG或者IgM的沉积。该病好发于20-40岁青壮年男性，约20%-40%的患者在确诊后的20年内将会缓慢进展为终末期肾脏病，是我国乃至全球青壮年人群终末期肾病的主要病因。目前其诊断仍然依赖于有创的肾组织穿刺活检；在治疗方面，IgA肾病的治疗手段相对有限，临床上主要是以非特异性的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制剂以及各类激素、免疫抑制剂为主，但其疗效并不十分一致，因此，进一步发现及阐释新分子、新途径及其致病机制，将为IgA肾病的发病机制及治疗靶点提供重要的理论基础。
在该综述中，研究团队在目前较为公认的IgA肾病致病机制基础上，对肠道微生物组、黏膜感染，以及黏膜免疫的相关证据进行了整合，详细探讨了三者之间的互作机制，以及它们参与IgA肾病致病机制的潜在作用。其中，新兴的观点认为肠道微生物组的改变同样参与了IgA肾病的致病机制，黏膜感染影响原始B细胞的类型转化，诱导浆细胞产生大量糖基化异常的IgA1分子。这些糖基化异常的IgA1分子在机体内被认为是自身抗原，并被循环中IgG/IgA分子所识别，形成免疫复合物。随着血循环，最终沉积在肾小球系膜区。另外，补体旁路途径、凝集素途径的激活，将会进一步造成肾脏的炎症反应及损伤(图1)。
随后，研究团队对肠道微生物组以及黏膜感染相关证据进行了阐述。黏膜感染参与IgA肾病的致病机制目前主要有三种假说。第一个假说认为特定的微生物直接或间接参与了IgA肾病的发生发展，影响IgA1分子的产生及其糖基化的过程。第二个假说认为持续的黏膜感染同样参与疾病的致病机制，临床上以慢性扁桃体感染为主要例子。相关临床症状，组织学分析，遗传相关性研究，菌群研究，以及扁桃体切除术，都提示慢性扁桃体感染的潜在影响作用，但需进一步验证。第三个假说认为肠道微生物的改变，包括微生物组成以及代谢产物的改变，一方面影响了B细胞的类型转换，另一方面同时也会影响IgA分子的产生，对IgA肾病产生重要的影响作用（图2）。
最后，研究团队基于对IgA肾病致病机制的认识，对目前IgA肾病的治疗进展进行了总结。除了常见的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，激素，免疫抑制剂外，针对肠道微生物组的干预包括了抗生素，粪菌移植，益生元，以及特定代谢物的应用等。针对下游致病机制的干预，包括了羟氯喹，BAFF、APRIL抑制剂，IgA1蛋白酶，依库珠单抗，MASP-2抑制剂，脾脏酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼等，它们对IgA肾病的疗效值得期待（图3）。
医院的周绪杰副研究员为本文的通讯作者，课题组成员何嘉炜博士为文章的第一作者。
参考文献：
HeJW,ZhouXJ,LvJC,ZhangH.Perspectivesonhowmucosalimmuneresponses,infectionsandgutmicrobiomeshapeIgAnephropathyandfuturetherapies.Theranostics;10(25):-.
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