引用本文：黄湘华,刘志红.积极应对系统性轻链型淀粉样变性诊治带来的挑战[J].中华医学杂志,,(22):-.DOI:10./cma.j.cn-0425-.
系统性轻链（AL）型淀粉样变性是由异常单克隆免疫球蛋白轻链形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，进而造成组织结构损伤、器官功能障碍的系统性疾病。其临床表现多样，受累器官众多，早期诊断困难，缺乏有效治疗，疾病预后差。为应对AL型淀粉样变性诊疗过程中的诸多挑战，中国AL型淀粉样变性协作组携多学科专家于年制定了《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》，为及时介绍该领域的进展，更好地指导临床实践，协作组近期对指南进行了更新。指南的更新提高了对AL型淀粉样变性诊疗的认识，同时也引发了新的思考。
一、AL型淀粉样变性的认识，改变了肾脏病的格局
AL型淀粉样变性，严格来讲是一种病理诊断名称，组织病理检查发现有淀粉样物质沉积是诊断的必要条件。经皮肾穿刺活检作为肾脏疾病的常规检查手段，为AL型淀粉样变性的早期诊断和了解肾脏受累组织形态表现特征提供了重要的支撑。虽然AL型淀粉样变性肾脏病理改变有其一定的组织形态学特点，证实淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链则是确定诊断的关键。随着对AL型淀粉样变性认识的不断提高，肾活检免疫病理检查在传统检查项目的基础上，也将κ/λ轻链染色列为常规检查项目。为了避免误诊及漏诊，免疫固定电泳、血清游离轻链等单克隆免疫球蛋白（M蛋白）筛查手段也常规用于疑似患者的排查。此外，虽然AL型淀粉样变性是临床上最主要的类型，但仍需对其他类型淀粉样变性，包括遗传性淀粉样变性进行鉴别。尤其自体干细胞移植在AL淀粉样变性治疗中的应用，加速了肾脏病治疗手段的变革，这些都在悄然改变着传统肾脏疾病的临床实践模式［1］。
通过肾活检这个窗口，结合对AL型淀粉样变性的研究成果，也提升了对其他肾小球疾病的认识。以膜增生性肾小球肾炎（MPGN）为例，MPGN曾被认为是一类独立的疾病，随着对浆细胞异常所致疾病认识的日渐深入，临床上发现有部分MPGN患者的肾脏病变也是由于M蛋白所导致的，其中有一类由M蛋白直接沉积导致，称为伴单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎（PGNMID）［2］；还有一类由M蛋白影响补体替代途径的活化导致肾脏损伤［3］，主要发生在C3肾炎中，称为M蛋白相关的C3肾小球肾炎［4］。对这类肾脏疾病病因的再认识颠覆了以往肾脏疾病的分类概念，改变了肾脏疾病传统的疾病谱，也催生了肿瘤肾脏病学的发展［5］。
二、AL型淀粉样变性的诊断，推动了多学科交叉的过程
AL型淀粉样变性，顾名思义，是一个系统性疾病，多器官受累及临床表征的多样性和多变性是其特征［6］。研究显示，近40%的AL型淀粉样变性患者从出现症状到确诊的时间超过1年，约30%的患者确诊之前至少经过5名医师的面诊［7］。延迟诊断和误诊仍是AL型淀粉样变性较为突出的问题。
从AL型淀粉样变性受累器官的比例看，心脏和肾脏是最常见的两个受累器官，受累比例均在70%左右，肝脏、外周神经、软组织的受累比例均不到20%［8］，多数患者诊断时伴有2个或以上器官受累［9］。对疑似患者的甄别，需要肾脏、心脏、血液、神经、消化等相关科室的共同参与，特别是多个器官受累的患者。对于伴眶周紫癜、舌体肥大、体位性低血压等临床表现者，临床很容易考虑为AL型淀粉样变性；而非糖尿病性肾病范围蛋白尿、伴有左心室肥大的心力衰竭、无明显原因的周围或自主神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、肝脏肿大、腹泻与便秘交替、体重下降等临床体征也需要进行AL型淀粉样变性的排查。除了对临床症状甄别外，实验室、遗传学及影像学检查也是AL型淀粉样变性诊断的重要环节。血清游离轻链是临床筛查AL型淀粉样变性的重要检测项目，结合血清游离轻链检测可将M蛋白的检出率提高至95%以上［10］，目前国内外指南均推荐对疑似患者进行血清游离轻链的筛查［11,12］。氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和肌钙蛋白T（TnT）是判断AL型淀粉样变性心脏受累的重要指标［13］，也在危险分层、心脏受累和心脏反应评估方面发挥重要作用［14］。影像科和超声科在心脏淀粉样变性的诊断中必不可少，特别是心脏磁共振和心脏超声的检查，可以给心脏淀粉样变性的诊断提供客观依据。
多学科系统评估，综合分析，对于AL型淀粉样变性患者的诊断和治疗及其预后判断尤为重要。有鉴于此，我们成立了中国AL型淀粉样变性协作组，其中包括肾脏、血液和心血管等相关专业的专家，并于年制定了《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》［12］，本期发布的是该指南的更新版。
三、AL型淀粉样变性的治疗，加快了临床试验的开展
AL型淀粉样变性，患者多病情笃重，呈进行性发展，病死率高，预后差。从发病率看，AL型淀粉样变性仍属罕见病范畴。临床上高质量循证证据有限，治疗选择多基于专家意见或小样本的临床观察性研究。因此，不难理解，从AL型淀粉样变性最初的指南开始，治疗部分的首要原则就是鼓励患者参加临床试验。这一理念不仅推动了临床试验的开展，也使AL型淀粉样变性的治疗手段不断更新，治疗效果日益提高。
纵观AL型淀粉样变性治疗的发展历程，其临床研究大致可分为3个阶段。第一阶段主要是复制多发性骨髓瘤的治疗方案。自认识到AL型淀粉变性是由克隆性浆细胞所引起开始，学界就开始评估多发性骨髓瘤的治疗方案在AL型淀粉样变性中的疗效。这一阶段最具代表性的研究是美法仑联合泼尼松（MP）方案［15］和大剂量美法仑联合自体外周血干细胞移植（HDM/SCT）的治疗方案［16］。后续一项随机对照临床研究，对比了HDM/SCT和美法仑联合地塞米松（MD）方案的疗效，最终得出的结论显示HDM/SCT的疗效并不优于MD，在学界引起了较大争议［17］。研究者意识到AL型淀粉样变性与多发性骨髓瘤并不能同等视之，并开始按AL型淀粉样变性的疾病特点及危险分层设计临床试验，这一阶段可视为AL型淀粉样变性临床研究的第二阶段。这一阶段的代表药物为硼替佐米［18］。硼替佐米对产生单克隆轻链的浆细胞更具有靶向性，多项临床研究结果提示其治疗AL型淀粉样变性安全有效［19,20］，含硼替佐米的方案也逐渐成为AL型淀粉样变性治疗的一线方案［21］。近期一项随机对照临床研究对比了硼替佐米联合MD方案（BMD）与MD方案的疗效，结果显示BMD方案的疗效明显优于MD方案，为AL型淀粉样变性的治疗选择增加了新的循证医学证据［22］。近年来，新药研发速度明显加快，靶向浆细胞的单克隆抗体和靶向淀粉样纤维丝的单克隆抗体使AL型淀粉样变性的治疗更加精准，AL型淀粉样变性的临床研究也进入到新的阶段。根据CD38靶点研发的达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性的治疗中显示出良好的疗效和安全性［23,24］。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准达雷妥尤单抗用于治疗新诊断的AL型淀粉样变性患者。靶向淀粉样纤维丝的单克隆抗体目前已进入临床研究阶段的主要有NEOD（一种鼠源单克隆抗体2A4的人源化形式，可与错误折叠的轻链上的独特表位结合）［25］、CAEL-（一种对κ和λ轻链恒定区和可变区表位均具有特异性的抗轻链单克隆抗体）［26］和抗血清淀粉样蛋白A单克隆抗体［27］3种药物。虽然目前这些药物还处于不同的临床研究阶段，尚未获得上市批准，但其研发为严重器官受累的晚期AL型淀粉样变性患者的治疗带来了曙光。上述治疗进展也都体现在本期发表的指南更新版中，希望为患者的治疗提供更多选择和帮助。
经过多年的探索，在多学科的共同努力下，AL型淀粉样变性的诊疗已经有了很大的改观，早期诊断、规范治疗的模式已初步建立，患者预后也得到了大幅提高。更可喜的是，在积极应对AL型淀粉样变性给患者生命带来威胁的挑战中，也让我们对一个临床学科的内涵，复杂疾病多学科协同诊疗模式以及问题驱动临床试验发展的真谛有了更多的感悟和认识。希望《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（年修订）》［28］能为AL型淀粉样变性的临床实践提供更多更好的指导，为患者制定更具个体化的诊治方案提供参考，推动疾病诊治模式的改进和提高。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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