过敏性紫癜(HSP)是由免疫复合物介导的全身毛细血管的变态反应性及出血性疾病，好发于学龄前期和学龄期儿童。腹型过敏性紫癜以侵犯内脏毛细血管及细小动脉为主，是HSP的一种类型。很多患儿会出现胃肠道出血的症状，常常表现为黑便、潜血和大量鲜红血便，一些患儿还会出现呕吐或者恶心的表现。如出现肠套叠、肠梗阻及自发性肠穿孔等严重并发症时应尽早手术治疗，否则可危及患儿生命。激素对腹型HSP有效，对腹部症状重的患儿早期应用激素有益的，可以减少外科手术的风险，部分患儿在激素减量过程中消化道症状反复再发，但长期使用激素不良反应明显，故临床需要既能缓解消化道症状又能避免长期使用激素的治疗方法。
图丨有来医生
儿童难治性HSP其起病重，病情复杂，由于多器官多系统受累，难控制，且病程长，予抗感染、抗组胺、钙剂、皮质激素等治疗仍不能控制，本文回顾性地分析医院近3年对腹型难治性过敏性紫癜患儿的治疗，现报道如下。
1.资料与方法1.1研究对象
本文所选病例为年1月至年1月期间医院儿科诊断为难治性腹型过敏性紫癜的住院患儿，对所选病例进行回归性分析，符合纳入标准的63例病例为研究对象，男42例(66.7%)，女21例(33.3%)，发病年龄3~14岁，发病季节中春季5例(23.8%)，夏季10例(15.8%)，秋季15例(23.8%)，冬季23例(36.6)，经患儿监护人知情同意，并签署知情同意书，经医学伦理会批准同意，根据治疗方法不同分为3组，加用吗替麦考酚酯为治疗组共21例，一组加用人免疫球蛋白为对照组1共21例，另一组激素改为冲击治疗量为对照组2共21例。3组资料在发病年龄、性别、发病季节上经显著性分析具有可比性。
纳入标准：(1)临床表现为皮肤紫癜，血小板计数及凝血功能等相关实验室检查结果正常，符合《诸福棠实用儿科学》第8版中关于过敏性紫癜的诊断标准；(2)消化道症状如腹痛、血便等明显，经常规抗组胺、皮质激素等治疗2周仍无缓解或病情反复3次以上，符合难治性腹型过敏性紫癜的诊断标准；(3)排除在治疗过程中如消化道症状复发或因不良反应等因素加用其他治疗的病例；(4)发病4周未曾使用过肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂等抑制免疫功能的药物；(5)无肝肾心脑及基础胃肠道疾病者；(6)无严重感染者、无免疫功能缺陷者；(7)无其他类型风湿免疫性疾病者及紫癜性肾炎者；(8)出院后检查门诊随访3个月，失访则出组。
1.2研究方法
1.2.1临床资料收集包括流行病学材料如：发病季节、年龄、性别、诱因、消化道症状缓解的时间，住院时间、激素停用时间、治疗的转归、观察药物的不良反应等进行比较，所有病例出院后随访3个月，观察复发情况及肾脏受累情况。
1.2.2入组患儿均行实验室检测如血常规、CRP、PCT、肝功能、脂肪酶、尿常规、大便常规加潜血、尿四联、腹部立位平片检查，并每周复查血、尿常规、肾功能、电解质、血糖，每天监测血压、心率。
1.2.3治疗方法3组患者常规给予口服双嘧达莫片、氯雷他定片、激素治疗，忌异型蛋白饮食治疗；有感染的患儿给予抗感染治疗；消化道症状明显者给予禁食、补液及奥美拉唑抑酸治疗。符合纳入标准的病例根据治疗方法不同分为3组，治疗组在加用吗替麦考酚酯，对照组1加用人免疫球蛋白注，射液mg·d-1，共4d，治疗组及对照组1消化道症状缓解后如激素为静脉滴住则改为泼尼松1mg·kg-1·d-1，分2~3次口服，最大量60mg·d-1，渐减量，如为口服则症状控制后渐减量。对照组2使用甲泼尼龙15~30mg·kg-1·d-1冲击治疗，共3d。激素停用标准：患儿消化道症状消失后就逐渐减量至停。使用吗替麦考酚酯组者则观察其不良反应，如无不良反应则与激素同时停用。出院标准统一为：消化道症状完全消失、无感染、生命征平稳、血糖、水盐电解质正常。
1.2.4统计学处理对数据进行显著性分析采用SPSS软件进行数据处理，本次研究采用方差分析进行显著性分析，采用LSD方法进行两两比较，数值采用x±s表示，P0.05为差异有统计学意义。
2.结果2.1消化道症状缓解时间
治疗组病例7.5~15h内消化道症状缓解，对照组1缓解时间8~96h，对照组2缓解时间3~12h。结果发现，不同组别缓解时间有显著性差异，见表1，2。
2.2激素停用时间
治疗组均在30d内泼尼松逐渐减量至停用，对照组1激素停用时间最长42d，对照组2激素减停时间最长45d，经方差分析发现，不同组别激素停用时间有显著性差异，见表1，2。
2.3住院时间
治疗组住院时间10~18d，对照组1住院时间14~24d，对照组2住院时间13~25d。不同组别住院时间有显著性差异，见表1，2。
2.4药物的不良反应
治疗组无激素不良反应发生，使用吗替麦考酚酯分散片过程中每周检测血常规，未发生中性粒细胞减少及感染、肾功能受损等不良反应，对照组1中有2例出现激素不良反应(9.%)，1例发生低钾血症，1例出现柯兴貌，对照组2中4例出现激素不良反应(19.%)，1例出现柯兴貌，2例冲击量激素治疗后发现高血压，加用降压药后4d内血压正常，1例血糖升高。经显著性比较，P值大于0.05，无显著性差异(表3)。在随诊3个月中，治疗组无诊断为紫癜性肾炎病例，对照组1中有2例，对照组2中有1例诊断为紫癜性肾炎病例。见表4。
3.讨论HSP由WilliamHeberden年首先描述，Schonlein于年首次描述了其与关节炎之间的关系，Henoch又分别于年及年描述了消化道及肾脏的病变。随着人们饮食结构、生活方式、自然环境、感染因素等变化，儿童过敏性紫癜发病率呈逐年上升趋势。据国外报道，儿童过敏性紫癜每年发病率约为(10~20)/10万，好发于学龄前期及学龄期儿童，男孩多于女孩，本文研究对象男孩占65.6%，学龄前期及学龄期儿童占80%，与国外报道一致。
HSP是一种全身性血管炎综合征，在儿童血管炎疾病中发病率最高。临床表现为皮肤紫癜、关节肿痛、消化道症状和肾脏损害，并发症多、复发率高，对儿童的身心健康造成了严重影响。过敏性紫癜的病因及发病机制至今尚未完全明确。近年的研究表明，本病是涉及病原学、遗传学和免疫学等多因素的一种疾病，不是由单一因素引起的。其中以腹痛、呕吐、便血等消化道症状为主要临床表现的腹型过敏性紫癜可占本病的58%~77.8%，病情凶险，进展快，18%~52%的患儿可合并消化道出血，出血量大且迅速时甚至危及患儿生命。部分患者表现为难治性HSP，其起病重，病情复杂，为多器官多系统受累，难控制，皮疹易反复，且病程长，予抗感染、抗组胺、钙剂、皮质激素等治疗仍不能控制。难治性HSP(RHSP)管目前尚无确切统一的定义，结合文献及临床表现将入围标准定为：皮疹密集、面积大，不易消退或仍不断出现；消化道症状如腹痛、血便等明显，经常规抗组胺、皮质激素等治疗2周仍无缓解或病情反复3次以上，本文所有入组难治性过敏性紫癜消化道症状均符合以上诊断标准。
据年儿童过敏性紫癜循证诊治建议，腹型过敏性紫癜推荐采用糖皮质激素治疗，糖皮质激素治疗HSP反应不佳或依赖者可加用或改用吗替麦考酚酯后可改善胃肠道症状(包括腹痛和肠出血)。吗替麦考酚酯是一种新型的免疫抑制剂，它水解产生活性成分霉酚酸，可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸(IMP)的经典合成途径，抑制DNA的合成，从而高选择性地抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制B淋巴细胞抗体形成和细胞毒T淋巴细胞的分化，能够显著抑制血管内皮细胞及淋巴细胞黏附分子表达，抑制体外培养人脐静脉内皮细胞增生及血管内皮损伤过程，能够减轻血管内皮损伤过程，对于减轻肾损害、改善肾功能及防治肾小球硬化、肾脏血管炎具有重要作用。
吗替麦考酚酯最大优点是没有明显的肝肾毒性和骨髓抑制作用，近年来已成功用于多种自身免疫性肾脏病的治疗，如顽固性狼疮性肾炎的治疗，但鲜有使用治疗腹型过敏性紫癜的相关报道。难治性腹型过敏性紫癜患儿消化道症状重，增加了患者的痛苦，且严重的腹痛及消化道出血也是肾脏受累的危险因素，故需增加其他治疗。在近3年治疗的患儿中有21例加用了吗替麦考酚酯治疗，在消化道症状缓解时间上与加用人免疫球蛋白治疗比较有显著性差异，但缓解时间长于激素冲击治疗组，有显著性差异，说明激素冲击治疗缓解消化道症状优于其他2组，但因激素冲击治疗激素用量较大，尽管可迅速控制病情，但有报道显示复发率较高，不良反应发生的概率会大大增加，且住院时间及激素停用时间并没有优势，故临床上对使用激素冲击治疗，需权衡利弊，综合考虑。而吗替麦考酚酯能减短激素使用时间及缩短住院时间，且在使用过程中患儿未发生任何不良反应，提示吗替麦考酚酯对难治性腹型过敏性紫癜有较好的疗效。国外也有文献报道，RHSP对常规治疗无效，其对糖皮质激素治疗存在的抵抗或依赖是主要临床特征。相关研究认为大剂量糖皮质激素冲击治疗可有效控制对常规治疗剂量激素无效RHSP活动，同时加用免疫抑制剂也将有助于减少糖皮质激素的治疗剂量。另有研究认为RHSP存在激素依赖，通过免疫抑制剂联合治疗后可有效改善其对激素的依赖，从而达到控制疾病活动的目的。
研究证明静脉用人免疫球蛋白能改善HSP坏死性皮疹、严重胃肠道症状(包括腹痛、肠出血、肠梗阻)。人免疫球蛋白的作用机制可能为：抑制巨噬细胞和B淋巴细胞的活化，减少机体的自身免疫介导性破坏；增加抑制性T淋巴细胞活性，抑制B淋巴细胞产生抗体，减少免疫复合物的沉积；充当补体受体，抑制其介导的免疫炎症损害；替代抗体，减少感染的发生率等。使用人免疫球蛋白的对照组1与治疗组、对照组2比较腹痛缓解时间有显著性差异(P0.01)，使用人免疫球蛋白治疗腹型过敏性紫癜消化道症状缓解时间最长，虽本组21例患儿使用人免疫球蛋白后未发生肾功能衰竭，但有报道部分患儿使用后出现肾功能衰竭，且此药价格昂贵，属于血液制品有一定不良反应，故临床不予盲目扩大使用指征。由于缺乏良好的临床RCT研究证据，对于人免疫球蛋白应用于治疗HSP适应证和剂量还不确定，仍有待于高质量的临床研究证实。
本文3组药物的不良反应及随访3个月发生紫癜性肾炎的病例差异无统计学意义，可能跟样本量较小且随访时间短有关，需大样本进一步观察。但有资料统计显示，约有20%~55%的HSP患儿发展为过敏性紫癜肾炎，其中，约3.7%患儿会发展为急进性肾小球肾炎，即使在积极治疗后，仍将有5%~18%的紫癜性肾炎患儿最终发展为慢性肾脏病或终末期肾病。本文病例中过敏性紫癜肾炎发生率约5%，明显低于文献报道，无病例发展为急进型肾小球肾炎，考虑可能与样本量较少及随诊时间短有关。
总之，本文使用吗替麦考酚酯治疗难治性腹型过敏性紫癜疗效明确，且未发现明显不良反应，虽接受免疫抑制疗法的患者常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险，但这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，因本文腹型过敏性紫癜使用激素及免疫抑制剂的时间都较短，故未发现明显不良反应，故但本文由于本实验样本数较少，随访时间较短，所以有一定的局限性，尚需在大样本、长期随访中得到进一步证实。
文章来源：田云粉,汤春辉,李平,等.吗替麦考酚酯联合激素治疗难治性过敏性紫癜疗效观察[J].医院药学杂志,,40(13):-.
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