上下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专

提示

本共识共包含四部分内容，本文乃第三部分。

点击阅读：第一部分　上气道为主的慢性炎症性疾病

第二部分　下气道为主的慢性炎症性疾病

第三部分　上－下气道共存疾病或综合征

01

SBS

SBS是一种以下气道慢性非特异性炎症如弥漫性支扩、DPB、慢性支气管炎和CRS共存的一类常见慢性气道疾病。SBS在日本较为常见，我国及西方国家报道并不多。SBS是细菌感染性炎症，主要累及鼻窦及各级支气管，病毒感染和变态反应可以是继发细菌感染的基础因素，并与遗传、环境、免疫功能及鼻腔形态结构等密切相关。临床表现多以CRS为首发表现，继而出现咳嗽咳痰等下气道感染症状，但症状并不典型，易被误诊。

1发病机制1下行性感染：

鼻后滴流被认为是SBS的发病机制之一，但无明确的研究证据支持。

2上行性感染：

下气道疾病通过咳嗽、咳痰等可将带有细菌的痰液喷入鼻腔，造成鼻窦感染，尚需研究证据支持。

3NO减少：

研究证明SBS患者呼出气中NO浓度较健康人群低且鼻腔清除时间延长，气道黏膜纤毛清除能力明显削弱。

4遗传易感性与免疫功能异常：

DPB有明显家族倾向，63.2%的患者HLA－B54阳性，同时，SBS与多种免疫球蛋白缺乏或单独IgA缺乏有关。

2诊断

SBS临床表现缺乏特异性，上气道以CRS(上颌窦最为常见)为主要表现；下气道主要表现为反复咳嗽、咳痰或伴有喘息，伴支扩患者可有咯血，严重时可引起呼吸困难及发绀。

目前对该病的诊断无统一标准。主要依据：(1)咳嗽、咳痰反复发作，每次持续3个月，连续2年或以上；(2)CRS的症状、体征和影像学表现；(3)无哮喘病史；(4)无反复发作喘息病史；(5)胸部CT扫描示慢性炎症但无明显肺气肿表现。

3治疗1药物治疗：

急性发作期抗感染、祛痰和平喘等下气道常规药物治疗。长期低剂量大环内酯类药物(剂量与DPB相同)，如红霉素口服3～6个月，可显著改善SBS患者的症状和预后，其可能的机制为多重调节炎症。若短期同时给予喹诺酮类(如左氧氟沙星等)药物，可获得更佳疗效。

2手术治疗：

目标：(1)开放窦口清除窦内病变，(2)减少细菌在鼻窦中寄生长，(3)药物可进入窦腔治疗黏膜炎症并促进其功能的恢复。

3其他治疗：

鼻腔每日2次温生理盐水冲洗及INCS为CRS的一线治疗，黏液促排剂有辅助治疗作用。

02

AIA

AIA为患者具有鼻息肉、哮喘及对阿司匹林不耐受而称之。该病占全球哮喘患者总数的28%。可能因磷脂A2酶的缺乏或阿司匹林使得花生四烯酸降解障碍，抑制环氧化酶代谢转而使5－脂氧化酶降解成为优势途径，导致大量半胱胺酰白三烯生成生发病。是一种以气道高反应性为特征并累及上－下气道的炎症性疾病。

1临床表现：

鼻部表现为CRS伴鼻息肉；下气道表现为难治性哮喘。服用阿司匹林及含有类阿司匹林成分的药物或食物可诱发其急性发作。

2诊断：

典型的临床表现，阿司匹林激发试验可帮助确诊(该实验可发生严重不良反应，需住院检查)。鼻分泌物涂片及诱导痰中EOS计数、气道激发试验、FeNO、外周血中EOS增多有助于鼻及气道炎症程度评估和疗效追踪。

3治疗：

CRS伴有鼻息肉和哮喘的治疗，请参阅CRS和哮喘相关部分。建议短期口服ICS成人25～30mg/次，每日晨7～8点顿服，连续7～10d，每年可重复3～4次，哮喘难控可小剂量维持治疗，具体请参阅CSS部分。较长时间服用LTRA，如孟鲁司特钠成人10mg/d。

4预防发作：

禁用下列药物及食品：(1)阿司匹林、含类阿司匹林药物(非甾体抗炎药)；(2)含类阿司匹林食物饮料：有色素添加剂或防腐剂的食品。如黄色染料(柠檬黄)添加糖精、甜蜜素、白葡萄酒等。

03

复发性多软骨炎

复发性多软骨炎是一少见的累及全身多系统的疾病，具有反复发作和缓解的进展性炎性破坏性病变，累及软骨和其他全身结缔组织，包括耳、鼻、眼、关节、气道和心血管系统等。临床表现为耳、鼻、喉及气道软骨炎，并伴有眼、耳前庭等器官受累症状。多关节炎和血管受累也比较常见。本病的发病机制不清楚，可能是一种体液免疫和细胞免疫共同参与介导的疾病。39%的病例耳郭软骨炎为首发症状，30%伴有心血管病变，10%皮肤为首发。喉及气管软骨受损可表现为吸气性呼吸困难。

1诊断：

诊断标准包括：(1)双耳软骨炎；(2)鼻软骨炎；(3)眼炎；(4)喉和(或)气管软骨炎；(5)耳蜗和(或)前庭受累；(6)非侵蚀性关节炎，具备以上3项及以上，并经软骨病理证实可以确诊。如临床表现明显，尚无病理者，可作出临床诊断。

2辅助检查：

贫血、白细胞计数及EOS增高、血沉增快、低白蛋白血症等。类风湿因子及抗核抗体阳性。尿酸性黏多糖阳性可提示软骨破坏的程度。病理检查可提供进一步的诊断证据，但活检后可能激发复发性多软骨炎的发作造成新的畸形，应特别注意。影像学可查明软骨损伤的部位和程度。

3治疗：

药物以ICS(0.5～1.0mg·kg－1·d－1)为主，病情稳定后减至最小剂量维持1～2年。病情严重者需联合使用免疫抑制剂治疗。其他治疗包括对症治疗、预防细菌感染以及用无创呼吸机支持治疗等。

04

内脏逆位－鼻窦炎－支扩综合征(PCD)(或称家族性支扩、Kartagener综合征)

PCD由纤毛结构缺陷和(或)运动异常引起多发性异常的常染色体隐性遗传性疾病。由于纤毛结构异常，或纤毛结构虽正常但运动异常，导致纤毛清除功能障碍，气道分泌物和细菌滞留而引起反复感染。当精子纤毛结构异常时，精子失去运动能力，造成不育。在妊振10～15d胚胎发育过程中，纤毛结构异常缺乏正常的纤毛摆动，将随机地发生内脏旋转，故有50%PCD为儿童。此病具有家族遗传倾向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。

1诊断：

CRS伴支扩及内脏部分或全转位。有的患者可以伴有中耳炎。具备以上临床三联征特点就可以确诊。血白细胞总数可升高。胸部X线检查可见肺纹理增多，心脏转位；支扩多见于两肺下叶。鼻窦CT提示全鼻窦炎可伴有鼻息肉。

2治疗：

以预防感染为主，急性加重期如合并肺炎时，根据痰细菌培养和药敏结果选用抗菌药物治疗。严重支扩，频繁咯血或感染，且局限于一侧肺者，可考虑肺叶切除。鼻窦炎的治疗：请参阅CRS部分。PCD的CRS多主张积极手术，对其有效治疗可减轻支气管、肺疾病的进展。

05

囊性纤维化

囊性纤维化是第7对染色体的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。白种人，北欧、美国发病率较高，黑种人较少，亚洲人极少见。婴幼儿时期发病，病死率高，成年后发病的极少。此病主要影响肺部和消化系统，也常发生于胰脏、肝脏、肾脏，其他有CRS、儿童发育不良、油便、杵状指(趾)、男性因缺乏输精管或女性过于浓厚的黏液妨碍精子前进导致不育不孕。

1病理及病理生理：

分泌腺机能障碍并涉及多系统受损。出生时可无气道病变；发病初期出现支气管腺体肥大，杯状细胞变性，气道黏膜上皮的水、电解质跨膜转运障碍；之后黏液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，形成高黏稠度的分泌物，使黏膜上皮纤毛活动受阻，黏稠分泌物堵塞支气管并继发性感染，进而导致支气管炎、肺炎、支扩、肺脓肿、肺纤维化和阻塞性肺气肿等。

2临床表现：

主要表现为反复支气管感染和气道阻塞。感染的致病菌大多是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌。新生儿出生后数日内即可出现症状。早期可有轻度咳嗽，伴发肺炎、肺不张，之后咳嗽加剧，黏痰不易咳出，呼吸急促。若咳出大量脓性痰或伴咯血时，提示有支扩和肺脓肿的可能。肺部出现广泛性纤维化和肺气肿时，可有喘鸣、活动后气急、并发自发性气胸或纵隔气肿。出现缺氧和二氧化碳潴留症状时，气急加剧最后导致呼吸衰竭和肺源性心脏病。

X线表现：两肺支气管纹理增深或分散的圈形、小片状模糊炎症影。也可呈局限性萎陷(肺不张)、支扩、肺脓肿及肺源性心脏病的征象。

鼻部损害：90%～%的患者伴有有CRS，约80%的患者有鼻塞症状，25%嗅觉损害，超过50%流涕、头痛、鼻息肉等。

上－下气道的关联：上气道是细菌储备库，常与下气道验出相同的细菌菌落。鼻窦损害可以加重肺部病变，也是下气道感染难控的主要原因。鼻部受损可使空气过滤、湿化和加热的功能丧失，进一步加重了下气道的感染和症状。

3诊断：

根据典型的临床表现和X线检查、实验室检查有汗液氯离子浓度升高、胰蛋白过高等可帮助诊断。基因检验法也可以帮助确认CFTR基因是否有突变。

4治疗：

反复慢性气道感染和呼吸功能衰竭是患者死亡的主要原因。采用胰酶替代、黏液溶解剂、抗生素和雾化吸入等治疗可改善患者的预后。但重症患者仍需要肺移植。ICS治疗可能延缓疾病进展，减少急性加重和住院，改善症状和生活质量，但长期吸入ICS治疗的获益仍需进一步验证。合并慢性鼻窦炎的治疗：方案请参阅CRS部分内容。

06

Young综合征

是一种与慢性气道感染有关的男性不育症。该病在男性不育中尤其在男性梗阻性不育中占有很高的比例。国外时有报道，但国内报道甚少。Young综合征可能是一种常染色体隐形遗传疾病，其遗传、病理生理机制仍不清楚。Young综合征与纤毛不动综合征有相似的临床表现，但气道病理检查并没有纤毛异常的病理改变。

1临床表现：

患者多在幼年期反复鼻塞、流涕、咳嗽、多痰等，后确诊为CRS、支气管炎。成年期后气道感染症状逐渐好转。肺功能大多正常。男性患者有不育症。

2诊断：

反复发生鼻窦、下气道感染、男性伴有阻塞性的精子缺乏，可考虑该病诊断。但需要排除囊性纤维化和不动纤毛综合征。

3治疗：

抗感染以及对症处理。

07

CSS

CSS是一种过敏性血管炎，累及上－下气道，后期侵犯皮肤、心脏、消化道、周围神经、肾脏等全身多器官的少见疾病。以累积中小动脉的广泛的坏死性血管炎合并血管外肉芽组织增生，组织内EOS浸润为特征。其发病机制尚不明确。

1临床分期及特征1前驱期：

除发热外，以气道的变应性疾病(如AR、鼻息肉和哮喘)为主要表现。此期持续数年后进展至血管炎期。

2血管炎初期：

原先的哮喘症状往往自行缓解，但以多脏器受累表现为主。肺部受累最常见，可有咳嗽、咯血，胸部放射线检查显示斑片状浸润、结节、弥漫间质性病变伴有胸液渗出。大部分有皮肤损害，最常见的是皮下小结、瘀斑、紫癜、溃疡或皮肤血管阻塞。累及心脏时可引起心肌梗死和心力衰竭。周围神经病变如单神经或多神经炎。腹部器官缺血或梗死所致的腹痛、腹泻。肌肉关节受累表现为游走性关节炎，腓肠肌受累最具特征性；肾脏损害一般较轻。

3血管炎后期：

临床表现类似于前驱期，通常为严重的哮喘，还包括系统性血管炎引起的继发性改变(如高血压、心肌梗死、慢性心功能不全、外周神经损伤后遗症等)。

2诊断

应结合临床表现和病理检查综合分析，而不单纯依赖病理检查结果。中年发病的患者常有持续数年的哮喘史，一旦出现多系统损害，即应考虑CSS。非空洞性肺浸润、皮肤结节样病变、充血性心力衰竭、外周血中EOS增多以及血清IgE浓度升高等也有助于CSS的诊断。

美国年制定的CSS诊断标准：(1)哮喘；(2)血液白细胞分类中EOS10%；(3)单发性或多发性单神经病变或多神经病变；(4)游走性或一过性肺浸润；(5)鼻窦病变；(6)血管外EOS浸润。具备上述≥4条可考虑CSS诊断。

3治疗

本病对ICS反应良好，可改善过敏症状及降低EOS，缓解血管炎。

病情较轻的CSS患者可单用糖皮质激素治疗。初始治疗泼尼松1.0mg·kg－1·d－1，维持2～3周以后减为0.3mg·kg－1·d－1后维持3个月，再减0.15mg·kg－1·d－1维持6个月，直至停药。

出现多脏器病变时，可给予激素冲击治疗，甲泼尼龙7.5～15.0mg·kg－1·d－1。同时可以选择免疫抑制剂合并治疗，但是目前缺乏高质量的证据。硫唑嘌呤或甲氨蝶呤等也可用于维持治疗，有利于尽快控制疾病，协助糖皮质激素减量。利妥昔单抗可用于部分抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性伴肾损害的患者；Ⅳ免疫球蛋白、干扰素和LTRA都可用于其二、三线治疗。

08

坏死性肉芽肿性血管炎

本病既往称为韦格纳肉芽肿(WG)。初始病变主要累及上－下气道及肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症，累及关节、眼、皮肤、心脏、神经系统及耳等多脏器。是一种以血管壁的炎症为特征，累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉。发病机制尚不明确，可能为自身免疫系统疾病。

1临床特征：

坏死性肉芽肿性血管炎累及多系统故临床表现多样。典型坏死性肉芽肿性血管炎三联征：上气道、下气道和肾病变。(1)大部分患者以上气道病变为首发症状。持续流涕，进行性加重的鼻塞、疼痛、溃疡、鼻出血、痰中带血，甚至鼻中隔穿孔、鞍鼻、中耳炎等。随着病变向下气道蔓延出现喉部溃疡、声门下狭窄、声音嘶哑和喘鸣。(2)下气道受累是本病基本特征之一，胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎、肺内阴影是最常见表现。若肺泡性出血则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。约1/3的患者影像学检查可有肺内阴影，但缺乏临床症状。(3)肾脏病变见于大部分病例，蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终因肾功能衰竭致死。(4)其他：①累及眼：眼球突出、视神经及眼肌损伤、角膜溃疡、眼内眼外炎症等；②皮肤黏膜：紫癜、多形红斑、斑疹、皮肤糜烂；③消化道坏死性溃疡、腹痛、腹泻以及出血等；④有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变，以外周神经病变常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变；⑤心脏：心包炎、心肌炎等。

2诊断：

上气道、支气管内膜及肾脏活检是诊断本病的重要依据。病理显示肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎，上、下气道有坏死性肉芽肿形成，肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。

诊断标准：(1)鼻或口腔炎症痛性或无痛性溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物；(2)胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞；(3)尿沉渣异常镜下血尿(红细胞5个/高倍视野)或出现红细胞管型；(4)病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变。符合2条及以上时可诊断。

3治疗：

可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。活动期用泼尼松1.0～1.5mg·kg－1·d－1，4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。环磷酰胺：通常给予每天口服1.5～2.0mg/kg，也可用mg，隔日1次。对病情平稳患者可用1.0mg/kg维持。如环磷酰胺不能控制，可以合并使用硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。

09

ABPA

ABPA是一种人体对曲霉菌发生变态反应所引起的疾病，好发于哮喘及囊性纤维化患者，发生率分别为5.5%～38.5%和1%～15%。诊断不及时或治疗不当可发展为气道受损、支扩甚至是肺纤维化等严重后果。患者对真菌高反应性可导致上－下气道炎性疾病，变应性真菌性鼻窦炎与ABPA具有较大临床相似性。

1临床表现

常见症状有咳嗽、喘息、咳痰、喘鸣、咯血等，有黄色、褐色、黑色痰栓，影像学呈肺部浸润，支扩且充满黏液，呈牙膏状、指套状和树杈状阴影。

2诊断

目前缺乏金标准。Rosenberg－Patterson诊断标准主要标准有8条：(1)哮喘病史；(2)影像学示肺部浸润影；(3)烟曲霉抗原快速皮肤试验阳性；(4)外周血EOS增多(0个/μl))；(5)血清烟曲霉沉淀素阳性；(6)血清总IgE升高(U/ml)；(7)烟曲霉特异性IgE升高(U/L)和(或)IgG升高；(8)中心型支扩。满足≥5条诊断标准方可诊断ABPA，但该标准尚存争议。

3治疗

治疗目标包括缓解急性哮喘加重，控制炎性反应，延缓疾病进展至肺纤维化阶段。应避免患者进一步接触霉菌。治疗患者基础疾病，如哮喘、囊性纤维化、CRS。

1糖皮质激素：

口服糖皮质激素为主要治疗用药，控制曲霉菌引起的炎性反应。多数患者需延长低剂量糖皮质激素治疗以控制症状、减少复发。需随访至少1年，如停用药物3个月后症状无加重，则认为达到完全缓解。血清总IgE水平可指导治疗，同时需监测影像学变化及肺功能情况。吸入性ICS疗效尚未得到充分证实，不建议单独应用。

2抗真菌治疗：

可能的作用机制包括减轻抗原负荷；通过抑制细胞色素酶PA4减缓激素代谢从而减少激素用量；本身具有免疫调节作用。常用药物为伊曲康唑(mg，2次/d)同时也有案例报道证实，伏立康唑、两性霉素B在ABPA治疗方面的作用。有研究认为在应用糖皮质激素出现复发加重的患者应考虑抗真菌治疗。

3靶向治疗：

有个案报道证实，奥马珠单抗在减少ABPA急性加重及糖皮质激素依赖方面有作用，但仍需随机对照实验研究进一步证实。

4其他：

高张生理盐水雾化、长疗程阿奇霉素可作为辅助治疗。

本文来源：中华医学杂志,,97(26):1-.

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