朱合,徐道亮,刘昌华,等.IgA肾病发病机制-IgA1异常糖基化与免疫异常［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(4)：-.
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的肾小球肾炎，最新研究表明，异常糖基化形成的低糖基化IgA1（Gd-IgA1）奠定了IgAN发病机制的分子基础；此外，黏膜及补体免疫异常参与IgAN发病机制的进展，其可能为IgAN的诊断、治疗指明新的方向。
IgA肾病；异常糖基化IgA1；黏膜免疫；补体系统；发病机制
IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN）是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，20％~50％的患者在20年内进展至ESRD［1］。IgAN作为一种自身免疫性疾病，其致病因素与黏膜感染、自身免疫、遗传等多种因素有关并形成相关共识。虽然其准确的致病机制仍不清楚，但已有诸多研究表明IgA1分子糖基化的异常是IgAN发病机制的基础，同时免疫应答异常也会使异常糖基化IgA1（galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1）产生增加，并在IgAN的发病机制中起重要作用［2］。
一、IgA1分子及正常糖基化
正常情况下，IgA分子根据铰链区不同分为IgA1和IgA2两个亚型。高尔基体中尿苷二磷酸-乙酰半乳糖胺中的乙酰半乳糖胺（AcetylGalNAc）在N-乙酰半乳糖转移酶作用下转移至IgA1分子铰链区丝氨酸或苏氨酸的羟基上，形成O-连接。而后半乳糖（galactose,Gal）在β1，3-半乳糖转移酶（1,3-galactosetransferase，C1GalT1）及其分子伴侣Cosmc作用下连接到GalNAc上。最后，唾液酸在α2，6-唾液酸转移酶（α2，6-sialyltransferase,ST6GalNAcII）作用下连接到Gal或GalNAc上，形成O-聚糖结构。IgA1铰链区O-聚糖占据IgA1分子重链上的重要位点，并与Fc受体的配体邻近，此结构对于维持IgA1分子构象、保护铰链区免受蛋白酶降解有重要生理意义［3］。
二、C1GalT1、ST6GalNAcII与IgA1异常糖基化
在IgA1分子的核心Ｏ-聚糖形成中若出现半乳糖与GalNAc结合障碍，则可检测到IgA1分子上有GalNAc残基或涎酸化的GalNAc残基，称之为异常糖基化［4］。在IgAN患者体内，其乙酰氨基半乳糖上缺乏半乳糖，而是直接连接上了唾液酸，由于唾液酸化为O-糖基化过程中的终端步骤，因此这种多聚糖不能进行进一步的更改，从而产生了Gd-IgA1［5］。
IgAN外周血淋巴细胞C1GalT1及Cosmc活性明显下降，并且与病理损伤严重程度呈正相关［5］；既往有研究发现，IgAN外周B淋巴细胞对去糖基化血清蛋白的复糖基化活性较非IgAN或健康组明显下降［6］，且最近有研究同样发现，IgAN患者外周血B淋巴细胞CosmcmRNA显著低于非IgAN患者和健康对照组，且下降程度高达87%［7］。因C1GalT1的活性依赖于Cosmc的辅助，故在Cosmc表达低的情况下，C1GalT1的活性不能正常表达，因此IgA1糖基化异常也就越严重，两者呈负相关。尽管C1GalT1表达正常但不表达Cosmc的细胞株中C1GalT1的活性很低，因为缺乏Cosmc的辅助作用，C1GalT1不能形成活性复合物而发挥其糖基化作用。
ST6GalNAcII在IgAN患者腭扁桃体中表达量增高，IgAN患者在腭扁桃体摘除术前ST6GalNAcII水平高于正常对照组，IgAN患者术后ST6GalNAcIImRNA水平均较IgAN患者术前升高，差异有统计学意义（P＜0.01），这表明IgAN患者腭扁桃体受到刺激后，其中腭扁桃体黏膜的ST6GalNAcII基因表达增加程度显著高于非IgAN组，即腭扁桃体在受到刺激后，引起了外周血中ST6GalNAcII基因表达的升高；ST6GalNAcIImRNA的表达与外周血中Gd-IgA1水平呈正相关［8］。综上所述，IgAN中，Gd-IgA1是由于C1GalT1和Cosmc活性的降低和ST6GalNAcII活性的增加而产生的［5］。
三、黏膜免疫应答异常与IgA1异常糖基化
目前已知IgA1糖基化异常是导致IgAN重要的基础，但是单纯IgA1糖基化异常并不足以导致IgAN，需要形成针对Gd-IgA1的特异性抗体（IgG），形成免疫复合物即Gd-IgA1-IgG才能致病。通常抗体需在微生物等因素影响下导致黏膜免疫异常的条件下形成，提示黏膜免疫异常在IgAN致病机制中起重要作用。异常糖基化及黏膜免疫异常所致IgAN的机制见图1［9］。
1.呼吸道黏膜免疫：研究发现在一些特殊的扁桃体炎病例中针对黏膜感染的B细胞也可以产生这种IgA1分子［10］。虽然目前切除扁桃体对治疗IgAN有效的机制尚不清楚，但有学者通过对28例IgAN患者、27例单纯慢性扁桃体炎以及10名健康对照者的一系列研究发现，IgAN患者扁桃体和外周血中记忆性Ｂ细胞比例明显升高，而经过扁桃体切除术后记忆性B细胞的比例出现显著下降［11］。这说明记忆性B细胞在IgAN的发病过程中可能发挥着重要的作用。Vergeno等［12］学者研究发现，扁桃体切除术后，IgAN患者体内IgA1明显减少。可能的解释是IgAN患者扁桃体及外周血中存在着记忆B细胞的高表达，其介导的体液免疫应答可能增强；在扁桃体切除术后，上述细胞在外周血中的表达下降，并能恢复到正常。
2.肠道黏膜免疫：正常情况下，肠道黏膜受刺激后，肠道B细胞由分泌IgM向分泌IgA1转换，分泌成份可以保护IgA分子在肠腔内免受蛋白酶解。分泌型IgA1的抑菌作用同时伴随其它抗微生物肽的抗菌作用［13］。在肠道屏障功能异常的情况下，免疫耐受缺陷会促进对肠道微生物群的异常免疫应答，激活黏膜相关淋巴组织(mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT)，导致亚临床的肠道炎症［14］。肠道菌群可以调节辅助性T细胞（TH1/TH2）平衡，影响MALT功能，在IgAN等自身免疫性疾病中起作用［15］。Qin等［16］研究提示细菌外膜组成成份磷脂——脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）暴露可以引起IgA糖基化异常，其机制为无论是与IgAN患者还是与健康人群的外周血B淋巴细胞孵育，LPS均可以激活Toll样受体4（Tolllikereceptor4，TLＲ4），进而引起C1GalT1分子伴侣Cosmc甲基化，C1GalT1活性下降，IgA糖基化异常。Coppo等［17］对IgAN患者的研究发现，其外周淋巴单核细胞TLＲ4mＲNA表达增加，且与患者尿蛋白及镜下血尿有关；由于TLＲ4特异性识别大肠杆菌LPS，研究支持肠道MALT启动了IgAN患者的全身微炎症反应的观点。
Yanaga等［2］研究表示，有41%的IgA肾病患者血清Gd-IgA1是升高的，有91%以上的患者血清中因黏膜免疫异常产生的抗Gd-IgA1特异性IgG抗体水平高于健康对照组，其中血清抗Gd-IgA1特异性IgG水平对IgAN诊断的价值最高，敏感性高达89%，特异性大于92%。所以，Gd-IgA1、抗Gd-IgA1的自身抗体IgG以及Gd-IgA1-IgG等相关血清生物标志物对早期诊断IgAN有重要意义。
四、补体系统免疫异常在IgAN中的作用
在IgAN黏膜免疫异常中，除体液免疫、细胞免疫参与其中，补体免疫也在IgAN的发病机制中发挥着重要的作用。大多数的IgAN患者呈慢性病程，慢性炎症的持续存在导致补体旁路过度活化，考虑到补体-炎症介质相互作用对机体保护-损伤的双面性，当补体旁路途径激活，新产生的补体活化产物可引起严重的炎症和细胞损伤［18］。IgAN病理表现多样，免疫荧光特征为肾小球系膜区以IgA1为主的免疫复合物沉积，常伴有C3沉积，少见C1q、C4沉积，伴或不伴有IgG、IgM沉积［19］,补体因子H（白癜风症状都有哪些治疗白癜风那最好
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