北京哪个医院白癜风比较好 https://yyk.familydoctor.com.cn/2831/狼疮性肾炎治疗的最终目标是防止狼疮性肾炎复发，保护肾功能。小剂量糖皮质激素联合硫唑嘌呤或霉酚酸酯的组合是目前公认的治疗方案，这种治疗方案可以改善狼疮性肾炎患者的临床结果，但在某些情况下可能不足以完全消除蛋白尿。此外，虽然此方案有良好的安全性，但可能会有胃肠道副作用、血液毒性及严重感染等并发症。钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)也被证明对狼疮性肾炎治疗有效且耐受性良好。在本期杂志中，Argolini等人比较了环孢素(CsA)、霉酚酸酯(MPA)和硫唑嘌呤(AZA)在例狼疮性肾炎患者中作为维持治疗的效果。作者发现，尽管接受CsA治疗的患者高基线蛋白尿，但在维持稳定肾功能和完全缓解方面，治疗之间没有差异。经过8年的随访，作者观察到接受CsA治疗的患者与接受MPA或AZA治疗的患者相比，肾脏疾病发作的频率有降低的趋势，尽管这种差异没有达到统计学意义。各组之间副作用的数量和严重程度没有差异。这些数据很有趣，可能会激发人们对CNI在狼疮性肾炎长期维持治疗中的应用的新兴趣，尽管人们仍然担心其潜在的毒性。充分了解CNI的药理特征及其与其他药物的相互作用可能会大大降低副作用的风险。钙调神经磷酸酶是由61-kDa钙调蛋白结合催化亚基(钙调神经磷酸酶-A)和19-kDa钙结合调节亚基(钙调神经磷酸酶B)组成的磷酸酶。这种蛋白质参与广泛的细胞过程和钙依赖的信号转导途径，包括T细胞活化。钙调神经磷酸酶同样受到CsA和他克莫司(TAC)的抑制，尽管它们的化学结构不同(CsA是一种环状十二肽，TAC是一种大环内酯)。CsA和TAC的免疫抑制特性依赖于对白介素-2信号传导的下游抑制，最终干扰T细胞的激活、增殖和分化(图1)。除了免疫抑制活性，CNI还可能对足细胞产生直接保护作用，CNI还可以提高足细胞活力，降低其迁移活性。Fig.1Mechanismofactionofcyclosporin,tacrolimus,azathioprineandmycophenolate.由于这些有益效果，CNI已成功用于不同类型的肾脏疾病。然而，它们的使用可能会带来严重的副作用，包括肾毒性、高血压、糖尿病、神经并发症、血脂异常、感染、皮肤和胃肠疾病。而这些副作用大多取决于CNI剂量或药物之间的相互作用。不同的转运蛋白和代谢途径负责CNI的吸收和代谢。P-糖蛋白(P-gp)，一种调节CNI和其他药物摄取的三磷酸腺苷依赖性泵，以及细胞色素P(CYP)酶，如氧化毒素和药物的CYP3A4，在这方面特别重要。由于P-gp或CYP中的基因变异可以改变CNI的处理方式，并有利于肾毒性。因此，在开始治疗前进行遗传基因检测，在理论上有助于预测最佳药物剂量。然而，这种方法在临床实践中采用起来过于昂贵且耗时。在缺乏可靠的CNI代谢直接评估的情况下，在决定初始CNI剂量时，应首先考虑患者的特征。在这种情况下，重要的是要考虑以下因素可能抑制CYP酶并引起CNI蓄积和毒性，如老年、肥胖和使用咪唑类、大环内酯类、喹诺酮类和一些钙通道阻滞剂。另一方面，CYP诱导剂(儿童期、营养不良、抗癫痫药、苯唑西林、萘夫西林、利福平)可增加CNI分解代谢，从而降低其活性。对于老年或肥胖个体，应降低CNI标准剂量；相反，儿童和营养不良者的初始剂量应该更高。尽管有这些众所周知的事实，年龄和体重对CNI治疗的患者的影响在临床研究中经常被忽视。为了最大化治疗效果和避免毒性，已经提倡将监测CNI药物谷浓度和曲线下面积药代动力学作为确定最佳剂量的策略。然而，治疗药物监测与这些方法的相关性受到患者内部和患者之间巨大可变性的限制，这严重限制了药代动力学模型和生物利用度估计的准确性。事实上，在肾移植领域，还没有发现CNI血药浓度与其药理作用之间的相关性。治疗药物监测的隐含假设，即CNI血液水平直接反映其细胞内(即药理活性)浓度，有时会产生误导。例如，低CNI血液水平可能与细胞内浓度升高有关，在先天性磷-糖蛋白缺乏的情况下，磷-糖蛋白能主动从细胞中清除CNI。在同时使用秋水仙碱、奎尼丁、蛋白酶抑制剂等P-gp拮抗剂时，可以观察到类似的效果，这些拮抗剂可以减少CNI外排并增加其细胞内积累，尽管血药浓度水平较低，但仍容易中毒。另一方面，白细胞介素-2刺激的淋巴细胞可能在狼疮性肾炎患者中引发P-gp介导的多药耐药性，这种耐药性可通过P-gp诱导剂进一步增强，如某些抗癫痫药物(卡马西平、苯巴比妥)、利福平、替诺福韦、奈法唑酮、曲唑酮、哌唑嗪和阿霉素。这可能导致尽管血药浓度很高，但无效的细胞内药物浓度。监测T细胞内CNI浓度和评估淋巴细胞上P-gp的表达可能有助于预测正确的CNI剂量，但这些方法尚未得到验证，在临床实践中也不可用。此外，由于其他因素，相似的CNI细胞内浓度可能无法转化为不同患者的生物等效性(即相似的免疫抑制效应)。总的来说，在考虑CNI疗法治疗狼疮性肾炎时，充分选择患者是最重要的措施。尽管有一些证据表明“多靶点”疗法(CNI+甲氨蝶呤)在选定人群中的短期疗效，但CNI目前并不处于系统性红斑狼疮的活跃期，因为其他药物如糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯和利妥昔单抗可能获得更快的效果。对于维持治疗，既往患有严重高血压、糖尿病、肾小球滤过率降低或肾活检时出现严重肾小管间质病变的患者不适合长期使用CNI。在狼疮性肾炎患者中，CNI治疗的理想候选者是那些肾功能正常且诱导免疫抑制后仍有蛋白尿的患者。CsA的初始剂量约为4mg/kg/天，TAC的初始剂量约为0.1mg/kg/天，但在肥胖/营养不良、非常年轻/年老、肾功能不正常或已知药物相互作用的情况下，需要进行适当的调整。初始剂量应维持一个月，逐渐减少至最低有效维持剂量。在治疗过程中，应限制可能干扰细胞色素P或P-gp活性的药物处方或食物的摄入。如果出现肾毒性(血清肌酐比基线增加超过25-30%)或肾外毒性，应减少CNI剂量。尽管CNI减少，但肾功能恶化的证据可能是一个挑战，尤其是在没有系统性红斑狼疮活动的其他迹象的情况下。在这种情况下，很难识别肾损伤是由CNI肾毒性还是由狼疮性肾炎的持续活动引起的。如上所述，CNI血药浓度不可靠，但尿沉渣检查结果、蛋白尿、血清补体、抗DNA和抗C1q抗体可能有助于临床医生评估病情。总之，正确的CNI处理需要遵循一些建议(表1)。在治疗的前几个月，应仔细监测患者，以找到最佳的个人剂量，其他药物的处方应考虑到它们可能与CNI的相互作用。在评估可能的剂量调整时，疗效和副作用是最重要的，而CNI血药浓度不应作为唯一依据。最后，CNI剂量应逐渐减少，以达到最低有效剂量，在同时使用其他免疫抑制药物的情况下，最低有效剂量可能会显著降低。将这些简单的指南应用于狼疮性肾炎的CNI维持治疗，可以显著改善长期疗效，从而安全有效地控制急性发作和肾功能恶化，即使是在有大量残余蛋白尿的患者中。
参考文献
PonticelliC,PodestàMA.Calcineurininhibitorsinlupusnephritis.JNephrol.Apr;34(2):-.
DOI:10./s---6.
PMID:.
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