A群链球菌病原学与流行病学研究
A群链球菌（GAS）所致疾病谱广泛，轻者如咽炎、扁桃体炎、猩红热等，重者如坏死性筋膜炎、急性肾小球肾炎、链球菌中毒性休克综合征（STSS）等。
GAS疾病主要包括直接感染性疾病（皮肤和软组织感染如脓皮病、脓包病、蜂窝组织炎和丹毒、咽炎、扁桃体炎、骨和关节感染、菌血症和其他侵入性感染）、免疫介导性疾病（急性风湿热、急性肾小球肾炎）以及中毒性疾病（猩红热、STSS、坏死性筋膜炎）。目前对人类健康影响较大的GAS疾病主要为：①STSS、坏死性筋膜炎、菌血症、脓毒性关节炎、产后脓毒病、脑膜炎、脓肿、骨髓炎、心内膜炎、腹膜炎等。临床症状因病种不同有所差异。如STSS表现为高热、突发低血压和多器官衰竭；坏死性筋膜炎为发热伴有广泛而迅速的皮下组织和筋膜坏死；菌血症为发热、恶心和呕吐。②猩红热，临床表现主要为发热、咽峡炎、皮疹；发热后第二天起疹，皮肤呈弥漫性充血潮红，其间有针尖大小充血性红疹，压之褪色，伴有痒感；还可伴有“草莓舌”。严重者可出现脓毒血症。
一、病原学
GAS为革兰阳性菌，显微镜下呈球形或卵圆形，直径为0.5～1.0μm。呈链状排列，长短不一，在液体培养基中易形成长链，无芽孢，无鞭毛。目前GAS已有49个基因组序列，包括M1、2、3、4、5、6、12、18、28和49等血清型。以M1型菌株（SF）为例，基因组大小为bp，G＋C含量为38.5%，基因组中共有个开放阅读框（ORF），近10%的ORF与前噬菌体RNA或转座子基因有关，前噬菌体基因组共有4个，分别携带及编码不同的毒力基因如链球菌致热外毒素（spe）。目前已发现的spe基因有A、B、C、F、G、H、I、J、K、L、M11种型别，其中A、C、H、I、J、K、L、M位于噬菌体基因组中，其余位于染色体基因组中。
GAS基因组中普遍存在的前噬菌体基因组可以使毒力基因不仅在GAS间，也可在相似的链球菌间发生水平转移，这种转移不仅可以产生高致病性菌株，也可以促进GAS进化。此外，研究显示，GAS毒力调控感受基因（covRS）调控约10%～15%的GAS基因，covRS突变可上调毒力相关基因表达，如透明质酸荚膜、链球菌溶血素O、链球菌补充抑制剂等，或是减少speB的表达，从而使疾病严重化。
GAS发病机制主要分为两步：
第一，GAS定植在上皮细胞，通过细菌的黏附素与人体细胞外基质蛋白（主要包括纤粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原等）相结合，固定在细胞壁上。黏附素：①透明质酸荚膜和脂磷壁酸，前者可保护细菌免受宿主免疫机制的破坏，同时还有抗吞噬作用。后者可以与细胞质膜上的糖脂共价耦合。②菌毛样结构。③M蛋白，是最早发现的GAS黏附素，也是多功能的毒力因子。编码M蛋白的基因即为emm基因，其可用于分型。④纤粘连蛋白结合蛋白，包括链球菌纤粘连蛋白结合蛋白（Sfb）Ⅰ/F1，果糖二磷酸醛缩酶（Fba）A，FbaB等。
第二，侵袭和播散，细菌通过逃避人体固有免疫（主要是中性粒细胞和补充免疫发挥作用），在血液中存活并增殖，并通过血液向全身各器官播散，侵袭机体细胞，引起全身性特定感染，即为侵袭性GAS疾病。GAS的侵袭素（SfbⅠ/F1和M蛋白）可帮助其侵袭非吞噬细胞。GAS耐受中性粒细胞的作用，可能与其在血液中的播散有关。而GAS的外毒素、蛋白酶以及细胞毒素因子可导致病理炎症反应和组织损伤。此外，有学者在巨噬细胞内发现GAS，可能是GAS“劫持”单核/巨噬细胞进行迁移（特洛伊理论）。
二、流行病学
1.概况：
（1）国外：从20世纪80年代开始，欧美各国相继报道了GAS引起的侵袭性疾病病例增加，病死率提高。美国CDC根据4个州的监测结果推算，－年全美重型GAS感染的病例数约为1万～2万。－年根据美国5个州的实验室及人口检测结果推测，侵袭性GAS疾病在美国的发病率为每年3/10万～6/10万人，每年大约有～名病例，其中～名病例死于GAS感染。年发达国家侵袭性GAS疾病的发病率为1.5/10万～3.9/10万。另有研究显示，侵袭性GAS疾病的1周病死率为19%。欧盟为改善这一现状，专门建立了欧洲重型GAS疾病专项（Strep-EURO），监测侵袭性GAS疾病，研究其流行病学和病原学特点。有关侵袭性GAS疾病的报道在发展中国家较为少见。
（2）国内：目前流行且对健康造成威胁的GAS疾病主要为猩红热。猩红热为法定报告乙类传染病。自年以来，猩红热疫情呈周期性波动，但总体呈下降趋势。北京地区－年、年、－年为发病高峰。广东地区－年为流行期，年平均发病率为15.16/10万。年后我国猩红热发病率急剧上升，到年全国年发病率达4.7/10万，其中北京年发病率为30/10万，疫情较严重。另外，在香港猩红热疫情中，导致2名儿童死亡。
2.GAS的传播：人类是GAS的唯一自然宿主，GAS主要定植于人体黏膜表面，口咽黏膜为主要定植部位，另外GAS也可以定植于胃肠道黏膜，以及男性生殖器等部位。无症状健康儿童口咽部GAS的携带率为3%～26%，＜5岁儿童携带率为3%～17%。因此患者及带菌者是主要传染源。GAS疾病的潜伏期因病种不同而有所不同。例如，GAS咽炎潜伏期一般为1～5d，猩红热潜伏期为1～7d，一般为2～3d，而侵袭性GAS疾病潜伏期又互不相同。根据潜伏期，可进一步追踪传染源和传播途径。其传播仅在人与人之间通过直接接触、空气飞沫以及污染的食物进行传播。个别情况下，也可通过皮肤黏膜接触传播。经皮肤创伤处或产科产道而引起“外科型猩红热”或“产科型猩红热”。人群对GAS普遍易感。好发于＜15岁的儿童、老年人及免疫力低下者。感染后抗体可产生抗菌免疫和抗毒素免疫。抗菌免疫具有型特异性，可抵抗同型菌的侵犯，但对不同型的链球菌感染无保护作用。抗红疹毒素的免疫力较持久，但由于红疹毒素有5种血清型，其间无交叉免疫，若感染另一种红疹毒素的A组链球菌仍可再发病。
3.分子流行病学特点：
（1）emm分型：emm型别主要为emm1和emm12，在时间分布上，emm型别变化在不同地区其长期趋势不同，emm型别变化在总体上处于稳中有变的态势。多项研究显示，emm分型与疾病有着密切的联系，尤其是侵袭性GAS型别。有研究表明，emm1和emm3与坏死性筋膜炎、STSS相关，而emm28与产后脓毒病相关。也有研究认为emm分型与疾病无必然关联，这有待于进一步研究证实。
（2）超抗原基因：葡萄牙的研究显示，GAS中有丝分裂外毒素（sme）Z（96.0%）和speG（86.9%）最为常见，其余的依次为speC、超抗原（ssa）、speJ、speA、speK、speH、speI、speL、speM。
中国广东省的22株GAS中均含有speB、speC、speF、speG。中国的一项多中心（北京、上海、重庆、深圳）研究显示，31.1%的GAS菌株中含有speA，而speC则为58.6%。
超抗原基因与emm分型存在明显的相关关系。多项研究显示，emm1型别的菌株中大多含有speA、speG、smeZ、speJ，通常不含有ssa、speH、speI；emm4型菌株与speC、ssa、smeZ存在相关关系，通常不含有speA、speJ；emm12型菌株中大多含有speC、speG、speH，不含有speA、speJ；大多数emm28型菌株中含有speC、speG、speJ，不含有speH、ssa。
（3）耐药：青霉素是GAS感染的首选治疗药物，研究显示，GAS对青霉素普遍敏感，这可能是与GAS没有表达内酰胺酶的能力或GAS青霉素结合蛋白的亲和力较低有关。大环内酯类药物及四环素则是青霉素过敏者及首次治疗失败时的常用替代药物。大环内酯类药物的耐药情况在许多国家均有报道。欧美大多数国家、巴西、智利、韩国等的红霉素耐药率很低（＜10%），而西班牙（32.8%）、意大利（25%）、中国香港（28%）等地区红霉素耐药率较高。此外，有研究显示，GAS耐药与大环内酯类药物的消费量有强相关性。我国抗生素耐药情况十分严峻。研究显示，红霉素耐药率高达96.8%，上海来源于猩红热的GAS菌株%对阿奇霉素和克林霉素耐药，表明在临床上选用红霉素及克林霉素可能使治疗失败。
三、防治措施
应改善社会卫生条件，GAS在环境中可附着于一些无生命的物体上如灰尘，衣物上，存活时间长达4周，一些环境因素例如过度拥挤，卫生条件差可导致GAS流行。积极研发疫苗，加强人群免疫。对非侵袭性GAS疾病采用抗生素治疗，首选青霉素；而侵袭性GAS疾病可能还需要支持治疗和手术干预。
早期病原治疗，可缩短病程、减少并发症。首选青霉素，成人80万U/次，2～4次/d；儿童2万～4万U/kg，分2～4次肌内注射或静脉滴注，普通型患者连用5d即可。中毒型或脓毒型者可加大剂量，成人万～万U/d，儿童10万～20万U/(kg·d)，静脉滴注，连续用药到热退后3d。对青霉素过敏者，可用红霉素，剂量20～40mg/(kg·d)，分3次或4次口服。也可用复方磺胺甲基异噁唑（SMZ.CO），成人4片/d，分2次口服，小儿酌减。亦可选用头孢菌素。对带菌者可用常规治疗剂量的青霉素，连续7d，一般均可阴转。
猩红热患者应采取隔离，一般隔离至咽拭子培养连续2次阴性为止。在托儿所、幼儿园等集体单位流行时可用药物预防，注射长效青霉素万U，1次可使流行中止，并可防止风湿热和肾小球肾炎的发生。口服青霉素或磺胺预防，效果较差。咽部带菌者应接受青霉素治疗7～10d。
四、存在问题
无症状GAS携带者虽不会对携带者机体健康造成影响，但可成为GAS传播的潜在传染源。对这一人群如何分辨和控制尚需解决。我国GAS的耐药情况较严重。另外，由于GAS感染所致疾病的复杂性，尚未研发出有效可用的疫苗。
参考文献：
刘贞艳，毕振强．A群链球菌病原学与流行病学研究进展．中华流行病学杂志，，35（6）：-54．
感谢
推荐文章
热点文章
