哪家白癜风能治好 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/181209/6703361.html利妥昔单抗（美罗华）治疗类固醇敏感性肾病综合征：临床试验的经验教训翻译自：PediatrNephrol。;33（9）：-Rituximabinsteroid-sensitivenephroticsyndrome:lessonsfromclinicaltrials10./s---9作者：KazumotoIijima,MayumiSako,KoichiKamei,KandaiNozu摘要特发性肾病综合征是儿童中最常见的慢性肾小球疾病。患有儿童特发性肾病综合征的患者总共有80-90％通过类固醇治疗获得缓解[类固醇敏感性肾病综合征（SSNS）]。然而，大约50％患有SSNS的儿童经常发生复发性肾病综合征（FRNS）或类固醇依赖性肾病综合征（SDNS）。患有FRNS或SDNS的儿童通常使用免疫抑制剂治疗，但接受免疫抑制剂的儿童中有10-20％在治疗期间或治疗后仍显示频繁的复发或类固醇依赖，定义为复杂的FRNS或SDNS。利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，最初开发用于治疗患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，目前用于治疗SSNS。在这篇综述中，我们重点介绍了最近的研究，主要是利妥昔单抗治疗SSNS的随机对照试验，包括儿童中复杂和不复杂的FRNS或SDNS。我们还讨论了这些研究对患有这些疾病的患者管理的影响。关键词：频繁复发肾病综合征，类固醇依赖性肾病综合征，利妥昔单抗，随机，临床试验，临床管理简介特发性肾病综合征是儿童中最常见的慢性肾小球疾病，高加索人每年10万名儿童中有两名发病。日本儿童发病率比高加索人高3到4倍。患有儿童特发性肾病综合征的患者总共有80-90％通过类固醇治疗获得缓解[类固醇敏感性肾病综合征（SSNS）]。大约50％的SSNS儿童经常出现复发性肾病综合征（FRNS），其定义为每年至少4次复发或至少在初次出现后6个月内复发2次。共有50-60％的FRNS患儿在逐渐减量期间或停止类固醇治疗后14天内发生连续两次复发，这被称为类固醇依赖性肾病综合征（SDNS）。儿童FRNS或SDNS的标准治疗方法是免疫抑制剂，包括环磷酰胺，苯丁酸氮芥，环孢菌素（CyA），他克莫司和左旋咪唑。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎临床实践指南建议用烷化剂（如环磷酰胺或苯丁酸氮芥），左旋咪唑，神经钙蛋白抑制剂（包括CyA或他克莫司）和霉酚酸酯（MMF）作为皮质类固醇保留剂治疗患有FRNS或SDNS的儿童。年日本儿科肾病学会儿科肾病综合症临床实践指南推荐CyA，环磷酰胺或咪唑立宾作为FRNS或SDNS儿童的药物治疗。虽然这些治疗在大多数患者中通常是成功的，但是至少10-20％的接受免疫抑制剂的儿童在治疗期间或治疗后仍然表现出频繁的复发或类固醇依赖。此外，一些患有类固醇抗性肾病综合征（SRNS）的患者在通过免疫抑制疗法（包括钙调神经磷酸酶抑制剂）实现完全缓解后，会产生类固醇敏感的频繁复发或类固醇依赖。对SRNS患儿进行为期5年的CyA治疗随访研究显示，31例（23％）患者中有7例在完全缓解后在免疫抑制治疗中出现频繁复发。因此，这些儿童需要长期使用类固醇治疗，即使他们患有严重的药物副作用。我们已经定义了这些条件复杂FRNS或SDNS。在本综述中，我们还定义了从未用免疫抑制剂治疗的FRNS或SDNS，即不复杂的FRNS或SDNS。利妥昔单抗是嵌合抗CD20单克隆抗体，其抑制CD20介导的B细胞增殖和分化。它最初开发用于治疗患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。该单克隆抗体目前用于治疗各种自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，韦格纳肉芽肿病和显微镜下多血管炎。在这篇综述中，我们重点介绍了最近的研究，主要是利妥昔单抗治疗SSNS的随机对照试验（RCTs），包括儿童中复杂和不复杂的FRNS或SDNS。我们还讨论了这些研究对患有这些疾病的患者的管理的影响。利妥昔单抗治疗复杂FRNS/SDNS的病例报告，病例系列和调查研究Benz等人报道了一名患有复杂SDNS和特发性血小板减少性紫癜16岁男孩，采用四剂利妥昔单抗治疗诱导后获长期缓解。这是第一份提示利妥昔单抗治疗复杂FRNS/SDNS疗效的报告。Gilbert等人和Francois等人报告说，四个剂量的利妥昔单抗用于维持缓解患者的儿童期发病复杂FRNS/SDNS是有效的。史密斯报告称，一名患有复杂FRNS/SDNS超过11年的男孩在单次利妥昔单抗输注后达到了10个月的缓解。在这些案例报告之后，Guigonis等人。报告了一个多中心病例系列（n=22），其中包括接受2至4剂利妥昔单抗治疗严重类固醇或环孢菌素依赖性肾病综合征（复杂SDNS）的患者。19例（85％）患者可以停用一种或多种免疫抑制治疗，蛋白尿没有复发，其他免疫抑制药物也没有增加。利妥昔单抗在无蛋白尿期与其他免疫抑制药物联合给药时对所有患者均有效。在45％的病例中观察到不良反应，但其中大多数是轻微和短暂的。Gulati等人的报告显示，两剂利妥昔单抗治疗可使24例复杂SDNS患者中的20例（83.3％）持续缓解。Kamei等和Fujinaga等人，还报道了利妥昔单抗治疗的单次剂量治疗对于复杂FRNS/SDNS也是有效的。Ravani等人报道了一个相对较大系列的病例患者，他们接受了一至五剂利妥昔单抗治疗复杂的SDNS（n=46）。在该系列中，在第一次输注后6个月缓解概率为48％，在随后输注后为37％，1年和2年缓解概率分别为20％和10％。重建CD20细胞的时间与缓解持续时间相关。5名患者需要在重症监护病房输注利妥昔单抗治疗初期支气管痉挛，其在输注速度减慢后有所改善。两名患者出现了与短暂性病毒感染相关的中性粒细胞减少症。Webb等对名接受环磷酰胺和/或利妥昔单抗治疗的儿童进行了一项回顾性队列研究。这些作者发现利妥昔单抗与环磷酰胺相比具有更长的缓解时间和更少的副作用。国际儿科肾病学协会的成员回顾性地完成一份调查问卷，描述利妥昔单抗在各自中心的使用。在本次调查中，28例复杂FRNS/SDNS患者接受了一至四剂利妥昔单抗治疗，其中23例（82％）具有良好的初始反应。总而言之，所有这些病例报告，病例系列和调查研究的结果都说明效果很好。利妥昔单抗的RCT用于复杂的FRNS/SDNS开放标签RCT（非劣效性测试）Ravani等人为患有类固醇和钙调神经磷酸酶依赖性肾病综合征（即复杂的SDNS）的儿童进行第一次关于利妥昔单抗的RCT。该试验是一项开放性RCT，研究了利妥昔单抗对复杂SDNS患儿的短期影响。该试验是一项非劣效性试验，其中主要疗效指标是接受利妥昔单抗（一剂）的儿童与标准治疗相比，3个月时每日蛋白尿的百分比变化。在这项试验中，54名儿童被随机分组??（每组n=27）。结果显示，治疗后3个月的蛋白尿在利妥昔单抗组[95％置信区间（CI）35-86％]中比标准治疗组低70％。复发率为18.5％（干预）和48.1％（标准组）（p=0.），3个月无药物的概率分别为62.9％和3.7％（p0.）。此外，在6个月和12个月的随访中，50％和25％分配到利妥昔单抗组的儿童在没有泼尼松或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的情况下仍然处于缓解期。该研究表明利妥昔单抗和低剂量的泼尼松和钙调神经磷酸酶抑制剂与维持患有特发性肾病综合征的儿童短期缓解一样有效，这些儿童依赖两种药物并允许其暂时停药。一项多中心，双盲，随机安慰剂对照试验从年到年，日本儿童期难治性肾病综合征（RCRNS）研究小组进行了一项多中心，双盲，随机，安慰剂对照试验（RCRNS01;ClinicalTrialsRegistryID：UMIN000405）评估了利妥昔单抗在儿童期复杂性FRNS或SDNS中的疗效和安全性。RCRNS01是一项由研究者发起的临床试验，其目的是获得日本政府的正式批准，将利妥昔单抗用于儿童期复杂的FRNS/SDNS患者。由于当时在任何国家尚未批准使用利妥昔单抗治疗肾病综合征，RCRNS采用了金标准，双盲，安慰剂对照试验设计，尽可能多地考虑安慰剂组。在该试验中，定义了治疗失败，如果患者治疗失败，则立即公布分配代码。如果患者被分配到安慰剂组，他们能够选择开始由研究者确定的最佳治疗（例如，患有肾病综合征复发的患者接受方案定义的泼尼松龙治疗并接受筛查检查。研究人员和患者对外周B细胞计数不知情，进行集中监测。一旦验证了患者资格，包括类固醇敏感性，将患者随机分配（1：1）至两个治疗组之一。利妥昔单抗组每周一次接受mg/m2体表面积的静脉利妥昔单抗（最多mg），持续4周。安慰剂组以相同的频率接受安慰剂。缓解后，泼尼松龙和免疫抑制药物逐渐减少，患者随访1年。主要终点是无复发期，其定义为随机化至研究治疗开始后第一次复发时的时间。还评估了包括感染在内的不良事件。共筛选了63名患者，其中52名随机分组，利妥昔单抗组27名，安慰剂组25名。每组中有24名患者（总数：48名）接受了干预，并被纳入意向治疗分析。利妥昔单抗组50％无复发期明显长于安慰剂组[vs.天;风险比（HR）0.,95％CI0.-0.;p0.0）（图1）。利妥昔单抗组的复发率显着低于安慰剂组[1.（29/18.81）vs4.（46/11.03）人年;HR0.,95％CI0.-0.;p0.0）。随机化后的每日类固醇剂量在利妥昔单抗组中显着低于安慰剂组（9.12±5.88对20.85±9.28mg/m2/天;p0.0）。在该试验中，没有报告死亡，大多数不良事件是轻微的。严重不良事件的发生率，包括胃肠炎，蜂窝组织炎，中性粒细胞减少症，牙龈感染，呼吸紊乱和低蛋白血症[42％（10/24）vs25％（6/24）;Fisher精确检验，p=0.]，输液反应[79％（19/24）vs54％（13/24）;Fisher精确检验，p=0.]在两组中相似。两组中没有患者经历3级或4级输注反应。这些研究结果表明利妥昔单抗是一种安全有效的治疗方法，至少1年，用于儿童期发病，复杂的FRNS或SDNS。图1儿童期发病难治性肾病综合征（RCRNS）研究小组进行的试验中无复发生存概率批准利妥昔单抗的使用及其对日本患者的影响根据RCRNS试验的结果，利妥昔单抗于年8月29日获得日本厚生劳动省的批准，用于治疗复杂的FRNS或SDNS患者。因此，利妥昔单抗从此开始纳入日本的医疗保险用于治疗这些疾病。在此批准之后，日本启动了一项“全案例”监测研究，以确认利妥昔单抗在临床实践中对FRNS/SDNS并发的患者的安全性和有效性。调查的观察期为2年。截至年4月15日，名患者（包括名15岁以下儿童）参加了调查研究。将在不久的将来获得来自大量患者的利妥昔单抗的安全性和功效的重新评估结果。利妥昔单抗用于简单的SDNS的RCT一项长期随访研究显示，使用类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的儿童利妥昔单抗治疗后的无药物缓解持续时间更长，这些抑制剂最初仅依赖类固醇治疗且疾病持续时间较短。因此，Ravani等人。对患有早期无并发症SDNS的儿童进行了多中心，开放标签的随机对照试验。这些儿童的蛋白尿水平正常，完全缓解的状态依赖于单独使用高剂量类固醇治疗6-12个月。该试验的目的是确定利妥昔单抗在维持完全缓解方面是否不劣于类固醇。在这项研究中，参与者被随机分配单独使用泼尼松1个月（对照组）或在治疗中加入单次静脉输注利妥昔单抗（mg/m2;干预组）。类固醇逐渐减少以确定利妥昔单抗的单次输注是否允许全部类固醇停药并维持无类固醇缓解。主要结果是随访3个月时每日蛋白尿的百分比变化。在这项试验中，30名儿童被随机分配（1：1），并在意向治疗的基础上纳入分析。结果显示，干预组（泼尼松+利妥昔单抗）的3个月随访蛋白尿比对照组（仅泼尼松）低42％，利妥昔单抗作为治疗非劣效泼尼松。此外，干预组的1年无复发生存率显着高于对照组（66％vs0％;p0.01）。然而，干预组的2年无复发生存率并不令人满意（34％）。在利妥昔单抗输注期间，所有参与者都发生了轻微的输液反应（恶心和/或皮疹）。在所有情况下，通过减慢输注速度和增加氯芬胺的剂量，成功地治疗了该反应。一名参与者在利妥昔单抗治疗后32天出现发烧，皮疹和急性髋关节炎。然而，这些症状通过非甾体类抗炎药迅速得到解决。该研究的结果表明，利妥昔单抗治疗不复杂形式的SDNS并非劣于类固醇。他们还提出利妥昔单抗作为SDNS的一线治疗的可能性。利妥昔单抗在儿童SSNS中的不良事件利妥昔单抗与几种严重的不良事件有关，包括由利妥昔单抗再激活乙型肝炎病毒引起的致命性肝炎和进行性多灶性白质脑病。利妥昔单抗还与复杂FRNS/SDNS患儿的严重不良事件有关，包括肺纤维化，暴发性心肌炎，肺孢子虫肺炎，免疫介导的溃疡性结肠炎和粒细胞缺乏症。利妥昔单抗治疗后，大多数治疗前免疫球蛋白G（IgG）水平下降的患者仍然存在低丙种球蛋白血症。最近，在第二次利妥昔单抗输注过程中，两名患者出现了超敏反应，包括抗利妥昔单抗抗体。在一项研究中，据报道，各种自身免疫性疾病患者开始抗CD20治疗后的3年死亡率为3％，大多数死于感染。此外，受损的T-细胞的免疫监视由于利妥昔单抗的B细胞消耗可能会导致二次恶性肿瘤，如黑素瘤或其他皮肤肿瘤。含利妥昔单抗的淋巴瘤化疗可能是继发性实体瘤的危险因素。尽管最近的一项荟萃??分析显示利妥昔单抗的使用并未增加继发性恶性肿瘤，但接受利妥昔单抗治疗的患者必须长期随访。展望几乎所有在利妥昔单抗治疗后撤除类固醇和其他免疫抑制疗法的患者在恢复外周B细胞计数后都会复发。因此，为了维持长期缓解，可能需要进一步修改利妥昔单抗治疗，包括重复使用利妥昔单抗和辅助免疫抑制治疗。Sellier-Leclerc等。报道了一个案例系列，该研究表明B细胞恢复后重复利妥昔单抗输注对于维持复杂FRNS/SDNS患者的长期缓解是有效的。Kimata等报道了一个病例系列，该病例系列显示利妥昔单抗每3个月给药4次可引起长期缓解而无严重不良事件的SDNS患儿。然而，持续的B细胞耗竭对儿童发育中的免疫系统的影响尚不清楚。另外，在持续的B细胞耗竭下接种疫苗的效果差是儿童的严重问题。Ito等人的案例系列提示利妥昔单抗给药后用MMF（霉酚酸酯）维持治疗可有效维持复杂FRNS/SDNS患儿的长期缓解。这些发现引发了由日本儿童肾病研究小组（JSKDC）进行的多中心，双盲，随机，安慰剂对照试验（JSKDC07;ClinicalTrialsRegistryID：UMIN004347）。该试验的目的是评估利妥昔单抗治疗复杂FRNS/SDNS儿童后加用MMF的疗效和安全性。我们应比较各种利妥昔单抗给药方案的疗效，安全性和成本效益，以确定适合儿童复杂FRNS/SDNS的利妥昔单抗治疗方案。在一项回顾性队列研究中，接受一至两剂初始利妥昔单抗输注的患者与接受三至四剂量的患者相比，首次复发的时间明显缩短。然而，长期缓解患者的比例与初始利妥昔单抗应用的数量无关。需要进行大规模多中心队列研究或多中心RCT以比较不同给药方案后的治疗结果，以阐明利妥昔单抗的最佳剂量。利妥昔单抗可用作??治疗单纯性SDNS病例的一线药物。实际上，利妥昔单抗已被用作欧洲许多中心的简单SDNS的一线治疗，但需要进一步的研究来阐明其对这些病例的疗效和安全性。目前正在印度进行一项相对大规模，开放标准的平行臂对照试验，比较利妥昔单抗与他克莫司治疗无并发症SDNS的疗效和安全性（ClinicalTrialsRegistryID：NCT）。这项研究的结果值得
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